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Dato-DXd联合奥希替尼在一线奥希替尼经治EGFR突变晚期NSCLC治疗中展现初步潜力，为EGFR-TKI耐药后治疗提供新方向！
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占总体肺癌的85%[1]。EGFR是NSCLC患者最常见的驱动基因，其中亚裔人群和我国的肺腺癌患者EGFR基因敏感（外显子19缺失或或外显子21 L858R突变）突变阳性率约为40%~50%[2]。目前，以奥希替尼为代表的第三代EGFR酪氨酸酶抑制剂（TKI）已成为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案，但第三代EGFR-TKI耐药仍是难以避免的临床问题。2025年欧洲肺癌大会(ELCC)上公布ORCHARD研究中德达博妥单抗（Dato-DXd）联合奥希替尼队列结果（摘要号：1O）及TROPION-Lung14（摘要号：123TiP）与TROPION-Lung15（摘要号：124TiP）的研究设计[3-5]，或将为EGFR突变晚期NSCLC治疗领域的探索提供新方向。
值此契机，医学界肿瘤频道特邀天津医科大学总医院钟殿胜教授就当前中国EGFR突变晚期NSCLC治疗现状及本次ELCC大会公布研究数据进行深入探讨，并展望未来治疗前景，以启迪临床实践。
专家简历
钟殿胜教授
天津医科大学总医院肿瘤内科主任，博士生导师，教授，主任医师
中华医学会肿瘤分会 委员
中华医学会呼吸分会肺癌学组 委员
中国抗癌协会肺癌专委会 委员
中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会 委员
中国临床肿瘤协会血管靶向专委会 委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会 委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会 常委
中国医药教育协会肿瘤转移专委会 常委
天津医师协会肿瘤多学科诊疗专委会 主任委员
天津抗癌协会靶向治疗专委会 主任委员
天津医疗健康学会肺部肿瘤多学科诊疗专委会 主任委员
天津医学会肿瘤分会 副主任委员
天津抗癌协会肺癌专委会 副主任委员
天津抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会 副主任委员
天津医疗健康学会肿瘤专委会 副主任委员
北京肿瘤学会肿瘤缓和医疗专委会 副主任委员
天津抗癌协会 理事
担任“中国肺癌杂志”、“中华医学杂志英文版” 、“天津医药”和“中国肿瘤临床” 、 “国际呼吸杂志”等杂志的编委
先后在“
Cancer Research
”等杂志上发表了60余篇英文论文，共计发表论文100余篇主持国家自然科学基金研究四项和天津市自然科学基金资助二项，参与国家和天津市重大攻关课题6项
EGFR突变晚期NSCLC一线治疗现状，挑战与机遇并存
EGFR-TKI精准靶向治疗改变了EGFR突变晚期NSCLC的临床实践。随着药物的不断发展，EGFR-TKI实现了从一代到三代的药物迭代，三代EGFR-TKI也成为目前EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗方案。III期FLAURA研究已显示出一线奥希替尼治疗的明显无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益[6]，国产第三代EGFR-TKI药物如阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼等均在大型III研究中证实其PFS获益，这些药物均获得中国国家药监局（NMPA）批准用于具有EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗适应症。
为了进一步扩大治疗益处并改善患者预后，FLAURA2研究显示第三代EGFR-TKI奥希替尼联合化疗一线治疗在EGFR敏感突变晚期NSCLC中取得良好的PFS获益[7]，并获得NMPA批准用于EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗，开启了EGFR突变晚期NSCLC一线治疗联合策略的新阶段。
虽然第三代EGFR-TKI能显著改善这类患者的生存获益，但几乎所有患者最终均会对第三代EGFR-TKI产生耐药性，并且其耐药机制复杂。第三代EGFR-TKI耐药机制主要包括EGFR通路突变、旁路激活和组织学转化，其中MET扩增和EGFR C797S突变是一线治疗中最常见的耐药机制，并且约40%~50%的患者无明确耐药机制[8]。然而，对于大部分无明确耐药机制的患者而言，无法通过已知的耐药机制来指导后续的靶向治疗。因此，许多第三代EGFR-TKI耐药的患者仍旧面临治疗选择不足的困境，需要探索更全面的治疗策略。
当下三代EGFR-TKI耐药后治疗不理想，亟需新型治疗策略提高患者生存获益
对于三代EGFR-TKI耐药后的治疗策略，既往临床实践中以铂类为基础的化疗为主，但该方案疗效有限，中位PFS约为5个月[9-11]，且耐受性较差。因此，有许多临床研究对三代EGFR-TKI耐药患者后续的治疗选择进行探索。
为寻求破局之道，靶向治疗不断深入探索三代EGFR-TKI耐药后治疗策略
目前 ， 针对特定的 三代EGFR-TKI 耐药靶点如C797S突变和cMET扩增，临床研究已经取得了一定的进展。SYMPHONY研究 结果显示 [12]，靶向EGFR敏感突变、T790M和C797S突变的第四代EGFR-TKI药物BLU-945单药及联合奥希替尼在经治EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效还需进一步提高。此外，当前有针对MET信号通路的多种新型药物正在研发中。 SAVANNAH研究 、TATTON研究及INSIGHT2研究等均显示出MET抑制剂联合奥希替尼在一线奥希替尼后携带EGFR突变且出现MET扩增NSCLC患者中有良好的疗效与安全性 [13-15]。 尽管 第四代EGFR-TKI药物及MET抑制剂 在 三代EGFR-TKI耐药后 NSCLC治疗中研究成果令人鼓舞，但 仍有许多患者并未能从这些靶向治疗中获益，需要更大范围的治疗策略 。
创新治疗药物深入探索，三代EGFR-TKI耐药困局亟待解决
对于第三代EGFR-TKI耐药后发生其他肿瘤基因异常或耐药机制未知的患者，尚未有明确的靶向治疗方案可精准治疗这类患者。因此， 为寻求更多治疗方案，目前研究者的探索主要集中于免疫联合治疗，但其整体疗效及安全性仍需要进一步提高。 KEYNOTE - 789研究和CheckMate - 722研究显示 [16,17]，化疗联用免疫检查点抑制剂对于 EGFR-TKI 经治的患者生存结果上并未产生统计学差异。
ORIENT-31研究显示[18]，“信迪利单抗+IBI305+培美曲塞+顺铂”免疫四药联合治疗方案可为EGFR-TKI经治的NSCLC患者带来生存获益，中位PFS为7.2个月。IMpower-151试验的最终结果显示[19]，免疫四药联合方案并未在EGFR-TKI经治NSCLC患者中展现出统计学上的治疗优势（中位PFS为9.5个月 vs 7.1个月，HR=0.84）。
同时，双特异性抗体这一创新性药物也在EGFR-TKI耐药领域有所进展。HARMONi-A研究探究了依沃西单抗联合化疗对比化疗在EGFR-TKI经治失败EGFR突变转移性NSCLC患者中的疗效，中位PFS分别为7.1个月和4.8个月（HR=0.46），当前OS数据尚未达到最终结果[20]。MARIPOSA-2研究评估了埃万妥单抗联合化疗±兰泽替尼治疗奥希替尼耐药EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效及安全性，埃万妥单抗联合化疗（ACP方案）的中位PFS为6.3个月（HR=0.48）；中位OS为17.7个月，但并未达到显著性统计学差异[21,22]。
尽管针对三代EGFR-TKI经治非小细胞肺癌患者的治疗研究取得了一定疗效改善，但治疗模式的多样化加剧了毒副反应叠加的风险，如在接受抗肿瘤血管形成治疗后常见的高血压、蛋白尿和手足综合症等，其中四药联合方案的≥3级不良事件发生率高达56%[18]。此外，联合治疗方案的适用范围有限及每次用药时间长，许多耐药患者仍面临治疗选择不足的问题，凸显了继续探索新治疗策略的必要性。
TROP2 ADC潜在突破，或可为EGFR-TKI耐药晚期NSCLC治疗指引新路径
除上述联合治疗外，ADC药物也在第三代EGFR-TKI耐药晚期NSCLC治疗领域中进行了探索，并取得了有希望的初步结果。Dato-DXd一种靶向TROP2的ADC药物，由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体通过可切割连接子与高效拓扑异构酶I抑制剂有效载荷偶联而成。本次ELCC大会上公布了ORCHARD研究模块10的数据，评估了奥希替尼（80mg）联合两种剂量Dato-DXd（4mg/kg或6mg/kg）在奥希替尼一线治疗进展后EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。研究的主要终点为研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DoR）、PFS、OS及安全性[3]。
图1. ORCHARD研究模块10研究设计
在68例疗效可评估患者中，奥希替尼联合Dato-DXd 4mg/kg组（n=35）和奥希替尼联合Dato-DXd 6mg/kg组（n=33）的中位随访时间分别为13.4个月和13.8个月。研究结果显示，4mg/kg组和6mg/kg组经研究者评估的ORR相似（43% vs. 36%），两组中位缓解起始时间分别为2.7个月和1.4个月。4mg/kg组的中位DoR为6.3个月，而6mg/kg组的中位DoR可达20.5个月，且6mg/kg组较4mg/kg组的9个月时持续缓解率更高（64% vs. 15%），中位PFS更长（11.7个月vs. 9.5个月）。这一结果表明，6mg/kg组的较4mg/kg组展现更快速的起效速度和更大的靶病灶缩小程度，或可为潜在的优势剂量组。
图2. ORCHARD研究ORR数据
图3. ORCHARD研究DoR数据
图4. ORCHARD研究PFS数据
在安全性方面，两治疗组展现出与既往研究一致的安全性，未发现新的安全信号。其中，4mg/kg组和6mg/kg组中≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为34%和56%，严重的不良事件发生率分别为31%和41%；在4mg/kg组和在6mg/kg组中，最常见的不良反应均为恶心（57% vs. 74%）、脱发（51% vs. 68%）及口腔炎（51% vs. 56%）。此外，4 mg/kg组与6mg/kg组在治疗期间≥3级间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎发生率分别为3%和6%。
图5. ORCHARD研究的安全性数据
ORCHARD研究模块10的数据表明，奥希替尼联合Dato-DXd可在一线奥希替尼耐药后的EGFR突变晚期NSCLC患者中显示出有潜力的疗效和可控的安全性，并且综合总体疗效/风险比，6mg/kg可为Dato-DXd与奥希替尼 80mg联合使用的起始剂量。这一研究结果有望为大部分耐药患者提供靶向联合治疗新选择，或可弥补当前靶向治疗匮乏的不足。期待该研究公布更长时间的随访数据，进一步验证Dato-DXd联合奥希替尼在EGFR-TKI耐药晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。
Dato-DXd单药及联合奥希替尼在EGFR-TKI耐药晚期NSCLC治疗中展现出有潜力的治疗价值。目前，III期、全球、多中心研究TROPION-Lung15已启动，旨在评估Dato-DXd 6mg/kg±奥希替尼对比含铂双药化疗在既往接受过奥希替尼治疗后EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。本次ELCC大会公布了该研究的研究设计[4]，研究将纳入患者按照1:1:1分为3组，并随机根据脑转移史、既往奥希替尼治疗线数和种族进行分层。本研究的主要研究终点是经BICR评估的PFS，次要研究终点为OS、中枢神经系统PFS及安全性等。期待这一研究结果的公布，将进一步确认Dato-DXd联合奥希替尼作为一线奥希替尼耐药后的治疗选择。
图6. TROPION-Lung15研究设计图
并且，Dato-DXd联合奥希替尼方案的探索不局限于后线治疗，正向一线治疗领域进军。本次ELCC大会也公布了TROPION-Lung14的研究设计[5]。III期、开放标签、多中心、随机的TROPION-Lung14研究旨在探索奥希替尼联合Dato-DXd对比奥希替尼单药作为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗的疗效和安全性。研究将纳入患者1:1随机分为2组，并将根据EGFR突变类型、PS评分和脑转移状态进行分层。研究的主要终点是经BICR评估的PFS，关键次要终点包括OS、研究者评估的PFS、ORR、DoR、PFS2及安全性等。这一研究若取得阳性结果，提升患者的PFS获益，将证明EGFR和TROP2双靶点可延缓EGFR-TKI耐药，或将改变EGFR突变晚期NSCLC一线治疗格局，缓解EGFR-TKI耐药后的治疗困境。
图7. TROPION-Lung14研究设计图
总结与展望
目前，中国EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗已形成以三代EGFR-TKI为核心的标准方案，但耐药后治疗仍面临许多治疗挑战。耐药患者多依赖以铂类为基础的化疗或免疫联合方案，然而化疗方案普遍存在安全性问题，严重影响患者生活质量，且长期疗效有限；免疫联合治疗虽部分改善生存，但存在高血压、蛋白尿等不良反应风险，临床应用受限。值得注意的是，前线接受靶向治疗的患者因担忧化疗相关毒性及生活质量下降，后线治疗中对含化疗方案的依从性普遍较低，进一步加剧了临床治疗选择的困境。
此次ELCC公布的ORCHARD研究初步结果表明，Dato-DXd联合奥希替尼在奥希替尼耐药患者中展现出潜在临床获益及可控的安全性特征，为“去化疗”策略提供了新的探索方向。同时，TROPION-Lung14及TROPION-Lung15研究设计的公布，进一步聚焦该联合方案在一线治疗及后线治疗中的价值，旨在通过EGFR与TROP2双靶点协同作用延缓耐药进程。若后续III期研究验证其长期疗效与安全性，该方案有望成为EGFR突变晚期NSCLC患者一线及耐药后的重要替代选择，尤其为化疗不耐受或依从性差的患者提供新希望。
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