作者：seacat
2025年3月26日，巴黎举行的2025欧洲肺癌大会（ELCC 2025）报道了III期研究MARIPOSA的总生存期（OS）数据，研究数据埃万妥单抗+兰泽替尼（以下简称A+L）一线治疗（初治）EGFR突变晚期非小细胞肺癌的中位总生存期（OS）尚未达到，相比奥希替尼单药的中位OS（36.7个月）延长1年以上。此外A+L组的3年颅内无进展生存率达到36%，而奥希替尼仅为18%，提示A+L对脑转移有更持久的控制力。值得注意的是A+L组有更多的静脉血栓事件，需要预防性抗凝治疗。
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双靶抗体+三代TKI，
显著降低所有患者疾病进展风险
埃万妥单抗是一种靶向EGFR和c-MET的单克隆抗体，兰泽替尼（曾用名拉泽替尼）则是一种第三代EGFR-TKI。
MARIPOSA研究是一项全球性、随机对照、Ⅲ期临床试验，旨在评估埃万妥单抗联合兰泽替尼（A+L）对比奥希替尼单药、兰泽替尼单药用于EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗的疗效及安全性。研究共纳入1074例受试者，其中429例接受A+L治疗，429例接受奥希替尼单药治疗，216例接受兰泽替尼单药治疗。患者基线特征平衡。入组患者的中位年龄为63岁，62%为女性，59%为亚洲人，41%有脑转移史。
图片来源：摄图网
先前已报道A+L组合的中位无进展生存期（PFS）显著优于奥希替尼，数据显示降低患者疾病进展或死亡风险达30%[23.7 vs. 16.6个月；HR=0.70；P＜0.001]，且无论是否伴脑转移，是否亚洲人，患者的PFS获益一致。探索性分析显示具有TP53共突变、基线肝转移、脑转移以及基线或治疗期间ctDNA阳性等高风险因素患者接受A+L治疗同样有PFS获益。
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A+L组合总生存期突破4年
在今年的欧洲肺癌大会上口头报告了MARIPOSA研究的最新OS数据，A+L组和奥希替尼组分别为未达到和36.7月，HR=0.75，p<0.005，A+L组合相比奥希替尼可降低患者25%的死亡风险，差异具有统计学意义，奥希替尼组的OS数据与以往III期研究一致，提示结果可靠。
4年OS率，A+L组和奥希替尼组分别 56% vs 44%，预计A+L组的中位OS相比奥希替尼组延长1年以上，就是说A+L组的中位OS超过4年！
图一 MARIPOSA研究的OS曲线，蓝色为A+L组，灰色为奥希替尼组
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埃万妥单抗一线治疗获益超过二线治疗
MARIPOSA研究不允许跨组用药，即奥希替尼组耐药后不能接受埃万妥单抗治疗。不过从埃万妥单抗联合化疗二线治疗数据看，二线联合治疗的PFS（8.2个月）远低于一线治疗。二线联合治疗的PFS绝对获益也低于一线治疗（4个月vs 6个月），重要的是二线埃万妥单抗联合化疗的OS仅比化疗延长2.4个月（17.7个月vs 15.3个月），提示对一般患者而言埃万妥单抗一线应用获益较二线应用获益更大。
两组患者一线治疗耐药后大部分都接受了后续治疗（A+L组：74%；奥希替尼组：75%），奥希替尼组后续接受化疗为基础的治疗的比例略高于A+L组。
图二 MARIPOSA研究耐药后首个后续治疗方案，左边为A+L组，右边是奥希替尼组，橙色为化疗，蓝色为TKI治疗，灰色为其他治疗
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A+L提供更持久的脑转控制
在基线存在脑转移的患者中，A+L组的中位颅内PFS为25.4个月，而奥希替尼组为22.2个月，差别不大，但3年颅内PFS率，A+L组为36%，而奥希替尼组为18%。
A+L组的颅内客观缓解率（icORR）为78%，而奥希替尼组为77%，差别也不大，但中位颅内缓解持续时间（DOR），A+L组为35.7个月，而奥希替尼组为29.6个月。
总的来说A+L组对脑转移的控制在短期（2年内）和奥希替尼差不多，但持久度长于奥希替尼，在3年时对脑转移的控制率明显高于奥希替尼。
图三 颅内PFS曲线，蓝色为A+L组，灰色为奥希替尼组
图四 颅内DOR曲线，蓝色为A+L组，灰色为奥希替尼组
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65岁以上患者接受A+L治疗OS获益不足？需要预防这些不良反应！
OS亚组分析显示，≥65岁的患者获益和奥希替尼差异不大，这可能与A+L组相比单药奥希替尼有更多的毒性有关。
图五 OS亚组分析，数据点偏左代表A+L获益
A+L组最常见的不良反应 (≥20%) 为皮疹、指甲毒性、输液相关反应 (埃万妥单抗)、肌肉骨骼疼痛、水肿、口腔炎、静脉血栓栓塞、感觉异常、疲劳、腹泻、便秘、出血、皮肤干燥、食欲下降、瘙痒、恶心和眼部毒性。A+L组有10%的患者因治疗相关不良事件终止治疗，而奥希替尼组为3%。
图六 MARIPOSA研究不良事件汇总
静脉血栓栓塞（VTE）是美国FDA明确提及的A+L治疗的严重安全信号，A+L治疗的最初四个月应口服抗凝药物，进行预防性抗凝治疗。MARIPOSA研究中由于很少患者（5%）接受预防性抗凝治疗，因此A+L组有高达40%的患者发生VTE，而奥希替尼组为11%。
此外，输液相关反应（IRR），以及皮疹和甲沟炎也是需要预防的不良反应，随着皮下注射剂型的埃万妥单抗获批，输液相关不良反应有望减少。预防措施详见下图：
图七 A+L治疗推荐不良反应预防措施
图八 预防措施可明显减少A+L的不良反应
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A+L方案有望年内获批
埃万妥单抗联合兰泽替尼用于 EGFR 敏感突变的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者的一线治疗的上市申请已经于 2024 年 1 月 26 日获 CDE 受理，有望今年获批。A+L作为无化疗方案，相比单药奥希替尼显著延长患者总生存期一年以上，总生存期超过4年。不过要获得A+L的长期生存获益，不良反应预防尤其是静脉血栓的预防一定要重视。
图九A+L申请国内上市
参考文献
1、 RYBREVANT® (amivantamab-vmjw) plus LAZCLUZE™ (lazertinib) outperforms osimertinib with a significant and unprecedented overall survival benefit in patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer. News release. Johnson & Johnson. March 26, 2025. Accessed March 26, 2025.
https://tinyurl.com/3evwu3cf
2、 Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_2): 1-72. 10.1016/annonc/annonc1623
3、 https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-lazertinib-amivantamab-vmjw-non-small-lung-cancer
