前言
2025 欧洲肺癌大会（ELCC）已于中欧时间3月26-29日在法国巴黎盛大召开，作为全球肺癌领域最具影响力的学术盛会之一，2025 ELCC呈现了丰富的前沿研究成果与高质量学术报告。其中，探索表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在不可切除III期EGFR突变（Ex19del/L858R）非小细胞肺癌（NSCLC）根治性放化疗（CRT）后靶向巩固治疗疗效的III期LAURA研究公布了其总生存期（OS）更新结果和患者报告结局（PRO）[1-2]。医脉通特邀浙江大学医学院附属第二医院夏旸教授解读研究结果，探讨不可切除III期EGFR突变NSCLC治疗现状与未来发展趋势。
专家简介
夏旸 教授
浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科 科室副主任
副主任医师，副教授，博士生导师
国家优青、全国优秀中青年呼吸医师
中国医师协会呼吸医师分会青委委员
中华医学会呼吸病分会介入呼吸病学组秘书
国际肺癌学会（IASLC）临床科学委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
浙江省医学会呼吸病分会委员
三代EGFR-TKI树立靶向巩固治疗新标准，
OS获益未来可期
约20%-30%的NSCLC患者在初诊时即为局部晚期（III期），其中约有60%-90%的患者失去了手术治疗的机会，即不可切除III期[3]。不可切除III期NSCLC具有高度异质性，传统的标准治疗为CRT，其5年无进展生存（PFS）率仅18.3%，5年OS率为32.1%[4]。单纯的CRT已无法满足不可切除III期NSCLC的治疗需求，免疫治疗的出现一定程度上改善了该类患者的临床获益。夏旸教授表示，PACIFIC研究证实CRT后免疫巩固治疗可延长不可切除III期NSCLC患者的生存时间，开启了III期NSCLC的免疫时代[5]。但以EGFR突变为代表的驱动基因阳性不可切除III期NSCLC患者仍然存在巨大的未被满足的治疗需求。
LAURA研究（NCT03521154）是全球首个在不可切除III 期EGFR 突变（Ex19del/L858R）NSCLC中采用根治性同步/序贯放化疗后EGFR-TKI巩固治疗的国际多中心、随机对照、双盲、III期临床试验[6]，旨在评估根治性放化疗后三代EGFR-TKI奥希替尼对比安慰剂在不可切除III期EGFR突变NSCLC患者中的疗效与安全性。夏旸教授介绍道，2024 ASCO大会公布了LAURA研究取得了显著的PFS获益，奥希替尼组和安慰剂组经独立中心评审委员会（BICR）评估的中位PFS分别为39.1个月vs. 5.6个月（HR=0.16，95%CI 0.10-0.24，P<0.001），显著降低疾病进展或死亡风险84%，该结果同步发表于《新英格兰医学杂志》，成为EGFR突变（Ex19del/L858R）NSCLC领域的重要里程碑（图1）。安全性方面，奥希替尼组与安慰剂组分别有35%和12%的患者报告了≥3级不良事件（AE），奥希替尼的安全性和耐受性与其既往特征一致，未发现新的安全性问题，整体安全性良好。
图1.LAURA研究PFS分析
此外，III期POLESTAR研究再次证实了三代 EGFR-TKI靶向巩固治疗的获益，该研究旨在评估阿美替尼巩固治疗对比安慰剂用于III期不可切除EGFR突变NSCLC根治性放化疗后的有效性[7]。结果显示，阿美替尼组和安慰剂组经BICR评估的中位PFS分别为30.4个月和3.8个月（HR=0.20，95%CI 0.11-0.35，P<0.0001），为不可切除III期EGFR突变NSCLC患者接受靶向巩固治疗提供了另一重要的循证支持。安全性方面，阿美替尼组和安慰剂组分别有84.0%和43.4%的患者报告了任意级别AE，分别有45%和30%的患者报告了放射性肺炎，总体耐受性良好。
在此次ELCC大会上，LAURA研究重磅公布了其OS结果及后续治疗模式[1]。截至2024年11月29日，奥希替尼组和安慰剂组停药率分别为52%和95%，在停药患者中，两组分别有73%和87%的患者接受了后续治疗，两组最常见的首次后续治疗均为EGFR-TKI（分别为42%和86%），值得注意的是，安慰剂组中80%的患者接受了三代EGFR-TKI作为首次后续治疗（图2）。最常见的第二次后续治疗均为化疗。进展后结局显示，奥希替尼组的从随机化开始至首次后续治疗或死亡时间（TFST）、至第二次疾病进展或死亡时间（PFS2）以及至第二次后续治疗或死亡时间（TSST）较安慰剂组均有临床意义的改善（图3）。
图2.LAURA研究进展后治疗模式
图3.LAURA研究进展后结局
OS分析显示，截至本次分析时OS数据暂未成熟（成熟度31%），奥希替尼组和安慰剂组中位OS分别为58.8个月和54.0个月（HR=0.67，95% CI 0.40-1.14），虽尚未达到统计学差异，但OS获益趋势较期中分析（HR=0.81，95%CI 0.42-1.56）已有改善（图4）。
图4.LAURA研究OS分析
值得注意的是，安慰剂组78%的患者在进展后交叉到奥希替尼组治疗，可能影响了OS的统计学差异，但奥希替尼组的中位OS仍达58.8个月，已显示出长期生存获益的趋势。夏旸教授表示，随着随访时间的延长，两组之间的生存获益差距逐渐显现，对比2024 ASCO公布的OS数据，HR值由0.81降低至0.67，且奥希替尼巩固治疗在治疗36个月后OS获益趋势持续向好，进一步展现出三代EGER-TKI的早期应用对不可切除III期EGFR突变（Ex19del/L858R）NSCLC患者的长期生存优势。这一发现强调了EGER-TKI早期应用的价值，并为不可切除III期EGFR突变NSCLC患者的临床管理提供了有力依据。LAURA研究最终OS数据将在数据成熟度达到60%时公布，值得期待。
PRO数据新鲜出炉，助力优化不可切除III期NSCLC治疗决策
在以患者为中心的肿瘤管理理念下，临床治疗决策不仅需要关注生存获益，还需兼顾安全性和生活质量。患者报告结局作为一种直接反映患者对其自身健康状况评估的报告，为临床提供了更直观的患者视角，已获得了越来越多的关注。本次ELCC大会公布了LAURA研究PRO数据[2]，研究结果显示，在奥希替尼巩固治疗期间，根据欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心30（EORTC QLQ-C30）和生活质量问卷肺癌13（QLQ-LC13）评估的功能、症状（如疲劳、食欲不振、呼吸困难、咳嗽和胸痛）较基线未出现临床意义上的恶化，与安慰剂组无显著差异，且奥希替尼组的健康相关生活质量（HRQOL）维持良好，未给增加患者额外的治疗负担（图5-6）。
图5.LAURA研究：较基线的PRO变化
图6.PRO量表随时间的变化：恶化的时间和较基线的平均变化
此外，除皮肤干燥、稀便或水样便外，奥希替尼组与安慰剂组在不良反应的症状频率和严重程度方面差异不大，奥希替尼整体耐受性良好。夏旸教授表示，LAURA研究PRO数据显示，奥希替尼巩固治疗不仅显著延长了PFS，更从整体健康状况、身体功能及核心症状等维度保障了患者的生活质量，长期使用安全可控，患者耐受性良好，为不可切除III期EGFR突变患者提供了兼顾疗效和生活质量的治疗选择。夏旸教授强调，LAURA研究在不可切除III期EGFR突变NSCLC中复现了在EGFR突变晚期、早期NSCLC中的疗效与安全性优势，完成了EGFR-TKI在早、中、晚期精准治疗的覆盖。此外，既往ADAURA研究发现，术后辅助治疗3年停药后患者疾病复发发生率呈上升趋势[8]，因此相较于ADAURA研究的固定3年治疗时长，LAURA研究进一步创新性采用“持续治疗至疾病进展”模式，旨在通过延长巩固治疗周期，实现更持久的疾病控制。而PRO数据证实靶向巩固治疗未导致生活质量恶化，患者安全性良好，为长期用药的可行性提供了关键支持，助力提升靶向巩固治疗在不可切除III期NSCLC治疗中的临床应用价值。LAURA研究也存在一定的局限性，例如靶向巩固治疗后患者耐药模式及相应的治疗策略等需未来进一步探索。
行之将至，不可切除III期NSCLC开启精准诊疗新时代
目前，国家药品监督管理局（NMPA）已批准多个三代EGFR-TKI用于接受含铂放化疗期间或之后未出现疾病进展，且具有EGFR突变（Ex19del/L858R）的不可切除局部晚期（III期）NSCLC成人患者的治疗，标志着不可切除III期EGFR突变NSCLC正式迈入精准诊疗时代。基于此，不可切除III期NSCLC患者的EGFR突变检测已成为精准治疗的关键环节，助力临床实现精准化治疗决策。随着EGFR-TKI在不可切除III期EGFR突变NSCLC中的广泛应用，其疗效和安全性将在临床实践中进一步得到验证。
夏旸教授表示，随着靶向治疗在不可切除III期EGFR突变NSCLC中的深入探索，未来的研究方向将朝着“高效低毒”的目标不断迈进，关于靶向治疗介入时机以及最佳治疗模式（根治性放化疗后靶向巩固治疗/靶向同步放疗治疗/靶向诱导治疗）等问题有望得到解答。同时，针对个体化精准治疗模式的探索也在不断深入，其核心在于精准识别患者的疾病变化并实施动态管理。近年来，微小残留病灶（MRD）备受关注，借助MRD或可监测不可切除III期EGFR突变NSCLC的疗效或评估患者预后、指导靶向治疗。基于MRD实施降阶或升阶治疗的“适应性治疗”也成为临床研究的重要方向。夏旸教授总结道，随着可及治疗工具的不断丰富，更加精准的监测技术将为临床提供敏锐的“眼睛”，不断优化的治疗策略则是我们手中的“武器”，未来，依托更完善的针对不可切除III期EGFR突变NSCLC的精准治疗体系，我们有望进一步优化患者的临床管理，使患者的生存获益最大化。
参考文献：
[1] Suresh S. Ramalingam. Osimertinib (osi) after definitive chemoradiotherapy (CRT) in patients (pts) with unresectable (UR) stage III EGFR-mutated (EGFRm) non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated overall survival (OS) analysis from the LAURA study.2025 ELCC.LBA4.
[2] Edurne Arriola. Patient-reported outcomes (PROs) from the LAURA study: Osimertinib (osi) in patients with unresectable (UR) stage III EGFR-mutated (EGFRm) non-small cell lung cancer (NSCLC) without progression after definitive chemoradiotherapy (CRT).2025 ELCC.201P.
[3] Kato T, Casarini I, Cobo M, et al. Targeted treatment for unresectable EGFR mutation-positive stage III non-small cell lung cancer: Emerging evidence and future perspectives. Lung Cancer. 2024;187:107414.
[4] Bradley JD, Hu C, Komaki RR, et al. Long-Term Results of NRG Oncology RTOG 0617: Standard- Versus High-Dose Chemoradiotherapy With or Without Cetuximab for Unresectable Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2020;38(7):706-714.
[5] Spigel David R, Faivre-Finn Corinne, Gray Jhanelle E et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer.[J] .J Clin Oncol, 2022, 40: 1301-1311.
[6] Lu S, Kato T, Dong X, et al. Osimertinib after Chemoradiotherapy in Stage III EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2024;391(7):585-597.
[7] Yu J, et al. Aumolertinib Maintenance after Chemoradiotherapy in stage Ⅲ Non-Small-Cell Lung Cancer: Interim Results of the phase Ⅲ study (POLESTAR). 2024 WCLC.PL04.13.
[8] Herbst RS, Wu YL, John T, et al. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial. J Clin Oncol. 2023;41(10):1830-1840.
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审批号：CN-157553
有效期：2025-07-03
撰写：Coco
审校：Ari
排版：Yian
执行：Babel
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