当地时间3月29日至31日，第74届美国心脏病学会科学年会（ACC.25）在美国芝加哥盛大召开。会议期间，3项血脂领域的重要研究结果相继公布，为血脂异常相关疾病的治疗提供了新方向。现整理如下，以飨读者。
研究亮点
➤2期Alpaca研究：Lepodisiran 400mg可降低脂蛋白(a)[Lp(a)]水平93.9%，单次给药后540天，Lp(a)水平仍低于基线53.4%。研究结果已发表于《新英格兰医学杂志》。
➤2期PROLONG-ANG3研究：Solbinsiran 400mg可显著降低混合型血脂异常患者的载脂蛋白B（ApoB）和血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）水平，且总体耐受性良好。研究结果已发表于《柳叶刀》。
➤2b期PURSUIT研究：AZD0780可在标准他汀类药物治疗基础上显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，AZD0780 30mg可使LDL-C水平降低50.7%，LDL-C达标率达84%。研究结果已发表于《美国心脏病学会杂志》
一、2期Alpaca研究：Lepodisiran 400mg可降低Lp(a)水平93.9%，且作用时间持久
➤研究背景
Lp(a)水平升高与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生和发展密切相关。Lepodisiran是一种N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联的小干扰RNA（siRNA）疗法，可靶向肝脏的Lp(a)生成。
在一项1期研究中，高剂量（608mg）Lepodisiran可使患者血清Lp(a)水平下降＞90%，且可持续至给药后337天。
➤研究设计
Alpaca研究纳入年龄≥40岁、血清Lp(a)浓度≥175 nmol/L的成年患者，以1:2:2:2:2的比例随机分配至以下五组：①基线期和180天时皮下注射16mg Lepodisiran；②基线期和180天时皮下注射96mg Lepodisiran；③基线期和180天时皮下注射400mg Lepodisiran；④基线期注射400mg Lepodisiran，180天时注射安慰剂；⑤基线期和180天时均注射安慰剂。
图1 研究设计
主要终点为第60天至180天期间Lp(a)水平相较于基线的平均百分比变化。次要终点包括第240天至360天、第30天至360天以及第30天至180天期间Lp(a)水平相较于基线的平均百分比变化。
➤研究结果
研究在10个国家的66个研究中心共纳入320例患者，平均年龄62.7岁，中位体重指数（BMI）27.3 kg/m²，中位LDL-C水平79.3 mg/dL，中位Lp(a)水平253.9nmol/L。
表1 基线特征
研究结果显示，第60天至180天期间，16mg Lepodisiran组、96mg Lepodisiran组和合并400mg Lepodisiran组（包括400mg Lepodisiran+400mg Lepodisiran组，以及400mg Lepodisiran+安慰剂组）经安慰剂校正的Lp(a)水平平均变化分别为-40.8%、-75.2%和-93.9%。
第30天至360天期间，16mg Lepodisiran组、96mg Lepodisiran组、400mg Lepodisiran+400mg Lepodisiran组和400mg Lepodisiran+安慰剂组经安慰剂校正的Lp(a)水平平均变化分别为-41.2%、-77.2%、-88.5%和-94.8%。
图2 疗效终点
在安全性方面，35例患者出现严重不良事件（SAE），与Lepodisiran或安慰剂治疗无关。在Lepodisiran最高剂量（400 mg）组中，12%的患者观察到剂量依赖性的注射部位反应（多为轻度）。
表2 安全性终点
➤研究结论
在给药后60天至180天，Lepodisiran可降低血清Lp(a)水平。单次给药后540天，Lp(a)水平仍低于基线53.4%。
二、2期PROLONG-ANG3研究：Solbinsiran 400mg可显著降低ApoB和ANGPTL3水平，且总体耐受性良好
➤研究背景
混合型血脂异常以甘油三酯（TG）和LDL-C水平升高为特征，与ASCVD风险增加相关。ANGPTL3是脂蛋白代谢的关键调节因子。Solbinsiran是一种靶向肝脏ANGPTL3生成的GalNAc偶联siRNA疗法，在1期研究中显现出降低TG和LDL-C水平的作用。
➤研究设计
PROLONG-ANG3是一项随机、双盲、安慰剂对照2期研究，在7个国家41个研究中心纳入成人（≥18岁）混合型血脂异常患者。纳入标准为：正在接受中等强度或高强度他汀类药物治疗，且空腹TG水平在1.69-5.64 mmol/L之间、LDL-C≥1.81 mmol/L、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）≥3.36 mmol/L。患者以1:2:2:2的比例随机分配接受Solbinsiran 100mg、400mg、800mg或安慰剂治疗，分别于第0天和第90天皮下注射给药。所有患者均接受至少270天随访。
主要终点为ApoB水平从基线至180天的百分比变化。次要终点为第180天和270天时，ANGPTL3、TG、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）、non-HDL-C、LDL-C和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平较基线的百分比变化，以及第180天时肝脏脂肪分数较基线的百分比变化。
图3 研究设计
➤研究结果
研究共纳入205例患者，54%为女性，中位年龄57岁。各组间基线特征匹配良好。
表3 基线特征
研究结果显示，在第180天和270天，Solbinsiran 400mg可显著降低患者的ApoB水平，且可持续降低ANGPTL3水平。
图4 ApoB和ANGPTL3水平
此外，Solbinsiran 400mg可显著降低患者的TG、VLDL-C、non-HDL-C、LDL-C、HDL-C水平，以及患者的肝脏脂肪分数。
图5 TG、VLDL-C、non-HDL-C、LDL-C、HDL-C水平和肝脏脂肪分数
Solbinsiran耐受性良好，不良事件发生率较低。在第180天时，Solbinsiran 100mg、400mg、800mg或安慰剂组分别有18例（60%）、30例（52%）、26例（44%）和37例（65%）患者发生治疗期出现的不良事件（TEAE）。注射部位反应发生率较低（<6%）。
表4 安全性终点
➤研究结论
Solbinsiran 400mg可显著降低混合型血脂异常患者的ApoB和ANGPTL3水平，且总体耐受性良好。这些数据支持在ASCVD高风险的混合型血脂异常患者中，进一步评估Solbinsiran抑制ANGPTL3水平的有效性。
三、2b期PURSUIT研究：AZD0780可显著降低LDL-C水平，且安全性和耐受性良好
➤研究背景
LDL-C水平升高（≥70 mg/dL）是一种常见的血脂异常类型，不仅是ASCVD的关键危险因素，也是一个重大的公共卫生问题。尽管降脂疗法已广泛应用，但全球仍有超70%的患者尚未达到指南推荐的LDL-C控制目标。
AZD0780是一种口服小分子前蛋白转换酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂，用于治疗他汀类药物无法控制的LDL-C水平升高患者。在一项1期研究中，在瑞舒伐他汀治疗基础上应用AZD0780，可额外降低LDL-C水平51%。
➤研究设计
PURSUIT是一项2b期、随机、双盲、剂量探索、国际多中心研究，纳入接受标准治疗（中等或高强度他汀类药物，联合或不联合依折麦布），LDL-C≥70 mg/dL且＜190 mg/dL，TG＜400 mg/dL的患者，以1:1:1:1:1的比例随机分配接受AZD0780 1mg、3mg、10mg、30mg和安慰剂治疗，每日一次口服给药，持续12周。
主要疗效终点为第12周时LDL-C相较于基线的百分比变化。次要终点包括总胆固醇、non-HDL-C、ApoB等从基线到第12周的百分比变化。
图6 研究设计
➤研究结果
研究共随机428例患者，426例开始接受治疗，平均年龄62.4±7.6岁，52.1%为男性。基线时，分别有39.9%和59.6%的患者接受中等强度和高强度他汀类药物治疗；19.5%接受依折麦布治疗；平均LDL-C水平为100.7±28.5 mg/dL。
表5 基线特征
第12周时，与安慰剂相比，AZD078可显著降低患者LDL-C水平。每日一次AZD0780 30mg可使LDL-C水平降低50.7%（p<0.001）。无论患者在基线时接受中等强度或高强度他汀类药物治疗，均观察到类似疗效。
图7 LDL-C水平
此外，AZD0780 30mg组中84.2%的患者达到美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）指南推荐的LDL-C目标值（<70 mg/dL），而仅接受他汀类药物治疗的患者中仅有13%达到该目标值。
图8 LDL-C达标率
与安慰剂组相比，AZD0780组的总胆固醇、non-HDL-C、ApoB等其他血脂参数也展现出数值上的剂量依赖性改善。
图9 总胆固醇、non-HDL-C和ApoB水平
在安全性方面，AZD0780组（38.2%）和安慰剂组（32.6%）的不良事件发生率相近。
表6 安全性终点
➤研究结论及讨论
AZD0780展现出稳健的、剂量依赖性的降低LDL-C作用，且具有良好的安全性和耐受性。PURSUIT研究结果支持在更大规模且周期更长的研究中进一步开展AZD0780的研发。
该研究主要研究者Michael J Koren博士表示，PURSUIT IIb研究证明，AZD0780有潜力提供一种每日一次的口服治疗方案，在标准治疗基础上，进一步降低面临严重心血管事件（包括过早死亡）风险患者的LDL-C水平。
信源：ACC官网
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