*仅供医学专业人士阅读参考
如何拯救难治性高血压？
整理：王大宝
高血压是全球范围内导致心血管疾病发病与死亡的主要因素之一。尽管现有高血压治疗手段众多，但在标准三联药物治疗下仍难以控制血压的患者依然大量存在。随着对难治性高血压机制的深入认识，新型醛固酮合成酶抑制剂降压策略逐渐走入临床视野。
2025年3月29日，在第74届美国心脏病学会科学年会（ACC.25）上，来自克利夫兰诊所的Luke J.Laffin博士在会议中报告了关于新型醛固酮合成酶抑制剂Lorundrostat的最新降压研究进展（图1）。
在不同剂量水平下Lorundrostat的效果和安全性怎么样？这个新型抑制剂能成为治疗高血压的革命性药物吗？医学界紧追前沿进展，特别整理会议精彩内容与广大读者同步分享！
图1.临床试验报告
在难治性高血压人群中，疗效如何体现？
Lorundrostat不通过阻断受体发挥作用，而是通过抑制关键酶CYP11B2，从源头减少醛固酮的合成，进而达到降压效果。
1
研究目的与设计流程
本研究旨在评估Lorundrostat每日一次给药在24小时内的降压效果。研究对象为接受标准化降压治疗方案的未控制性和治疗抵抗性高血压患者。通过这项在美国103个研究中心开展的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的2b期临床试验，研究者探索了Lorundrostat在难治性高血压患者中的潜在疗效与应用价值。
临床试验设计共分为4个阶段（图2）：
图2.试验设计流程示意图
2
研究终点设计：评估降压疗效
最终，285名参与者被随机分配，三个治疗组各有94名患者被纳入疗效分析（图3）。53%的参与者为黑人或非裔美国人，24小时动态血压监测的起始血压为141/87mmHg（表1）。
图3.受试者流程图。
注：641名患者在随机分组时被认定为不符合条件，主要是因为这些患者的血压在标准化治疗方案下控制得太好。
表1.受试者基线特征
主要终点指标：与安慰剂组相比，从基线（随机分组时）至第12周，24小时平均收缩压（SBP）的变化。此外Laffin博士补充说明，研究还设定了多个关键次要终点，次要终点均通过图形化检验法进行多重性控制，旨在深入探讨Lorundrostat在不同人群中的疗效表现。
12周逆转命运！24小时血压控制良好
1
主要终点
安慰剂组患者的SBP降低了7.4mmHg，而两个Lorundrastat治疗组的降低幅度更大。50mg/d组的SBP降低了15.4mmHg，剂量调整组的降低幅度接近13.9mmHg，两者均具有高度统计学意义（图4）。
图4.第12周时24小时平均SBP的变化
2
次要终点
与安慰剂组相比，第4周24小时动态SBP降低了5.3mmHg（图5）。
图5.第4周时24小时平均SBP变化
在Lorundrostat 50mg/d组中，第4周有41%患者实现了血压控制（即24小时动态血压监测的SBP低于125mmHg），而安慰剂组仅为18%。
将患者分为两组，分别服用2种背景降压药和3种背景降压药。两组从基线到治疗期的SBP降低幅度相似，均在11-12mmHg之间。然而，前者的降压效果显著优于安慰剂组，平均降低了额外的6.1mmHg，P值显著；后者统计学意义较低（图6）。
图6.第4周时24小时平均收缩压（SBP）的变化
在剂量上调至100mg/d的19名受试者中，从基线至第12周的门诊SBP平均下降了17.5mmHg，其95% CI为−30.3至−4.7，P<0.001。
研究者关注了体重指数（BMI）与第4周24小时平均SBP降低之间的关系，但分析结果显示二者之间未发现明确的相关性。
此前Laffin博士在Lorundrostat的剂量探索研究（Target-HTN随机临床试验）发现BMI＞30kg/m²的患者在使用ASI时可能出现更显著的降压效果。然而，在本次研究中，至少在第4周时并未观察到这一现象。
Lorundrostat降压治疗安全性良好，但仍有局限性
本研究观察到的与Lorundrostat相关的不良事件（表2），完全符合事前研究者对既可降低血压、又影响肾素–血管紧张素–醛固酮系统（RAAS）的这类药物的临床预期反应。
表2.各治疗组不良事件汇总
Laffin博士分析不良事件时指出Lorundrastat组的低血压和轻度低钠血症发生率较高，但安慰剂组中也有6%的患者出现低钠血症，这很可能是由于其使用了强效的噻嗪类利尿剂（吲达帕胺）。
将高钾血症设定为血钾＞6.0mmol/L时，Laffin博士观察到在Lorundrostat 50mg组报告有5例，而在剂量调整组报告有7例。然而，当按照试验方案进行重复检测并排除了假性高钾（如溶血等伪值）后，得出的临床确认高钾事件发生率分别为2%（2/94）和3%（3/94）。
虽然Advance-HTN研究展现了诸多令人振奋的数据，它仍具有一定的局限性，Laffin博士总结有3点：
首先，该研究为一项2b期临床试验，研究规模与随访时间相对有限，尚不足以支持关于长期疗效与结局的全面判断。尽管已有一项名为Launch-HTN的3期研究在常规治疗基础上使用Lorundrostat，并以诊室血压作为评估终点，但目前其结果尚未公开发表或通过同行评审，仍待进一步验证。
其次，未与其他类别的降压药物进行头对头比较，例如螺内酯。因此，无法判断Lorundrostat的相对优势或适用人群。
最后，并未以心血管或肾脏事件作为主要结局指标，无法评估Lorundrostat在改善长期临床预后方面的潜在获益。
总结
综上所述，本项2b期临床试验显示Lorundrostat能显著降低接受标准化治疗后仍血压控制不佳的患者（包括未控制性高血压及真正的治疗抵抗性高血压）的24小时动态SBP，具有良好的短期降压疗效。
值得注意的是，剂量从50mg/d升高至100mg/d的策略，并未带来更强的降压效果，反而伴随不良事件发生率的数值升高。尽管本试验的主要终点为血压变化，并未评估心血管或肾脏事件等长期结局，但其结果为后续3期研究（Launch-HTN）及潜在的长期疗效验证提供了基础数据支持。
最后Laffin博士强调，在当前全球高血压控制率不佳的背景下，高血压治疗正迎来新一轮革新，新型醛固酮合酶抑制剂药物不仅在降压方面展现潜力，也有望改善心血管风险。他呼吁未来的临床试验应优先在风险最高、获益最多的人群中开展，以确保新疗法的临床价值被最大程度发挥与利用，而Advance-HTN研究正是向这一方向迈出的重要一步。
参考文献：
[1]. Laffin LJ, Rodman D, Luther JM, et al. Aldosterone Synthase Inhibition With Lorundrostat for Uncontrolled Hypertension: The Target-HTN Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330(12):1140–1150. doi:10.1001/jama.2023.16029
[2]. Laffin L. Efficacy of Lorundrostat, a novel aldosterone synthase inhibitor, in patients with uncontrolled hypertension on a standardized antihypertensive medication regimen. Presented at: American College of Cardiology 74th Annual Scientific Session (ACC.25); March 29, 2025; Chicago, IL.
责任编辑：银子
*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
