心力衰竭是各种心血管疾病的严重表现或晚期阶段，射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）作为心衰中常见且预后较差的亚型，严重威胁着患者的生活质量和预期寿命。随着循证证据和临床指南的更新，HFrEF的药物治疗策略不断优化，显著改善患者预后。然而，HFrEF患者常伴随有低血压，不仅严重影响患者预后，还限制了指南指导的药物治疗（GDMT）的使用。维立西呱作为可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂的代表药物，可不依赖于一氧化氮（NO）直接刺激sGC，同时增加sGC对NO敏感性的双重作用机制实现心肌血管保护。研究证实，维立西呱可显著降低HFrEF患者心血管死亡或首次心衰住院风险，并且对患者血压影响较小，可在低血压患者中优先启动，是HFrEF患者的治疗新选择。我们邀请了中国医学科学院阜外医院深圳医院徐验教授对HFrEF患者低血压困境及多通路联合治疗策略进行了深入探讨，旨在为临床实践提供可靠、有价值的参考。
专家简介
徐验 教授
中国医学科学院阜外医院深圳医院心衰病区主任
主任医师
国家心血管病专家委员会委员
中国医师协会心力衰竭专业委员会委员
中华医学会心血管病学分会代谢性心血管疾病学组委员
中国医师协会心血管内科医师分会动脉粥样硬化专业委员会委员
广东省医师协会心力衰竭专业委员会副主任委员
广东省医学会心血管病分会心力衰竭学组副组长
深圳市医师协会心力衰竭专业委员会主任委员
深圳市医师协会心血管内科医师分会副主任委员
主要研究方向：心力衰竭、心肌病、心脏重症
低血压增加心衰多通路联合治疗复杂性，心衰治疗优化仍面临挑战
HFrEF是心衰的常见类型之一，具有较高的发病率和死亡率，研究显示，我国住院心衰患者中HFrEF的比例为35%~40%1，3年死亡率为31.9%2。近年来，随着对HFrEF发病机制和新药研发的不断深入，HFrEF的治疗方案不断优化，《中国心力衰竭诊断和治疗指南（2024）》建议所有诊断为HFrEF的患者应尽早接受多种能够改善预后的药物治疗，以获得更好的临床结局3。
但HFrEF患者常面临复杂的血压波动，低血压在HFrEF患者中较为常见。英国保健数据库显示，在成年心衰患者中，低血压（收缩压[SBP]≤90 mmHg）的发生率为14%4。研究表明，随着SBP的降低，患者心血管死亡或因心衰住院的综合风险上升，与SBP 120 mmHg相比，SBP＜80 mmHg时患者风险增加2.5倍，SBP＜100 mmHg时风险增加1.5倍5。
此外，真实世界证据表明，HFrEF患者中GDMT的实施并不理想，仅17%的患者血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）能达到指南推荐剂量，13%的患者β受体阻滞剂能达到指南推荐剂量，29%的患者盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）能达到指南推荐剂量6。分析认为，低血压是导致GDMT实施最常见的障碍之一，多种心衰治疗药物可导致血压降低，低血压的存在显著增加了HFrEF患者治疗的复杂性，限制了心衰治疗关键药物的使用5。因此，亟需新的治疗靶点以破局HFrEF治疗困境。
维立西呱开启心衰治疗全新通路，打破低血压治疗困境
一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷（NO-sGC-cGMP）通路是心血管系统的关键调节因素，心衰状态下，NO-sGC-cGMP通路受损，内皮功能介导的心脏-血管结构和功能障碍及线粒体功能下降参与了心脏-血管损伤。因此，刺激sGC活化，修复NO-sGC-cGMP通路是治疗心衰的关键之一。维立西呱作为全球首个用于心衰患者的sGC刺激剂，不同于传统药物的作用机制，其可通过修复机体自身的心血管保护作用使心衰患者获益。多项研究证实，维立西呱不仅可显著降低患者心血管死亡或首次心衰住院风险，且对患者血压影响较小。
VICTORIA研究：维立西呱显著改善患者临床结局，且不增加患者低血压发生率7
VICTORIA研究是首个专门针对心衰加重事件后的大型临床试验，纳入5050例射血分数<45%的慢性心衰患者（纽约心脏协会[NYHA]心功能分级II-IV级）且近期（<6个月）因加重入院或接受利尿剂治疗。在接受GDMT治疗的基础上，患者随机接受维立西呱（10mg/d）或安慰剂治疗。结果显示，与安慰剂相比，维立西呱显著降低心血管死亡或首次心衰住院风险10%（38.5% vs 35.5%，P=0.02）（图1）。在安全性方面，基线时维立西呱组患者平均SBP为121.2±15.67 mmHg，安慰剂组为121.5±15.76 mmHg，治疗16周，两组患者SBP水平与基线相比均略有降低，两组降低幅度无显著差异，且16周后均恢复至基线水平（图1）。与安慰剂相比，维立西呱组症状性低血压发生率无显著差异（7.9% vs 9.1%，P=0.12）。
图1 治疗后两组患者SBP变化情况
VERITA研究：维立西呱治疗显著改善患者心功能，且低血压发生比例较低8
VERITA研究是一项真实世界队列研究，纳入103例HFrEF加重患者，旨在探究在GDMT基础上加用维立西呱治疗HFrEF患者的临床特征、临床事件和安全性。结果显示，与基线相比，至随访结束时，维立西呱显著改善了患者NYHA心功能分级，NYHAIII级的患者比例从67.3%降至32.7%（P<0.001），NYHAII级的患者比例从22.4%升至75.5%（P<0.001）。此外，随访结束时有2.1%的患者达到NYHAI级（图2）。
图2 维立西呱治疗前后NYHA心功能分级变化
此外，在维立西呱治疗后，患者血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）的治疗剂量显著增加，且在随访期间利尿剂的平均剂量从41.5±23.5mg减少至38.5±23.7mg（P=0.455），至研究结束时需要大剂量利尿剂的患者比例降低。
德国真实世界研究：维立西呱治疗依从性良好，且治疗后患者GDMT使用比例上升9
研究基于德国法定健康保险的处方数据，纳入2021年9月-2022年12月期间首次使用维立西呱的成年患者，进行剂量滴定分析、依从性分析，并比较了维立西呱治疗前后的GDMT使用情况。结果显示，维立西呱治疗依从性良好，药物持有率（MPR≥80%）的患者比例为87%（图3），且高依从性不受性别或年龄差异的影响。
图3 维立西呱治疗依从性分布
研究结果还显示，维立西呱治疗后，患者GDMT使用比例上升，其中钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）增幅最大，从51%增至73%，ARNI的使用比例从56.6%增至67.0%。接受GDMT四种药物的患者比例从29%增至44%。
维立西呱备受权威指南推荐，在低血压患者中可优先启动
基于维立西呱丰富的循证支持，以及明确的临床疗效，维立西呱备受指南推荐。《中国心力衰竭诊断和治疗指南（2024）》推荐近期发生过心衰加重事件、NYHA心功能II-IV级，左室射血分数（LVEF）<45%的心衰患者，在标准治疗基础上尽早加用维立西呱（IIa，B）3。NYHA心功能II-IV级、LVEF<45%的心衰患者，可考虑在标准治疗基础上加用维立西呱，以降低心血管死亡和心衰住院风险1。对于低血压患者的治疗，《全国心血管疾病管理能力评估与提升工程（CDQI）国家标准化心力衰竭中心标准化诊疗路径》指出，维立西呱的降血压作用较弱，可在血压偏低（SBP＜90mmHg）的患者中优先启动10。
图4 HFrEF患者SBP＜90mmHg时的决策
总结
低血压是HFrEF患者中常见的预后标志物，与心血管死亡或住院风险增加相关。由于心衰治疗药物多有降压作用，低血压成为实施GDMT的主要障碍之一。维立西呱作为一种新型的sGC刺激剂，其独特的作用机制不仅能够显著降低心血管死亡或因心衰住院的风险，对血压的影响相对较小，还可增加GDMT的使用率，优化多通路联合治疗，为低血压的HFrEF患者提供了新的治疗选择，在低血压患者中可考虑优先启动。期待随着更多临床实践和研究的深入，维立西呱能进一步优化心衰治疗策略，改善患者的生活质量和预后，为心衰患者带来更多的希望和可能。
参考文献
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