编者按：为推进新型小分子靶向抗肿瘤药物布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）治疗安全性的规范化管理，北京大学第三医院药学部赵荣生教授与血液内科景红梅教授共同发起，并联合国内多学科权威专家制订了《布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂用药安全性管理中国专家循证共识（2024年版）》。
共识英文全文已发表于Chinese Journal of Cancer Research杂志。北京大学第三医院药学部宋再伟主管药师、姜丹博士研究生为该共识的共同第一作者，北京大学第三医院药学部赵荣生教授、血液内科景红梅教授，哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、北京大学肿瘤医院朱军教授为共识的共同通讯作者。
共识涵盖了出血、心血管事件、血液学毒性、感染、皮疹、腹泻、关节痛等BTKi常见不良反应的管理以及药物相互作用、特殊人群应用的管理等3个领域共9个临床问题，为临床提供了BTKi用药安全性管理的循证建议。为促进共识在我国的推广与实施，共识专家组团队对推荐意见解读及证据总结进行梳理并发表于中华医学会《药物不良反应杂志》，以期助力提升BTKi治疗安全性管理水平。
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出血事件的管理
推荐意见1：建议从治疗前风险评估，治疗中出血监测、抗栓药物管理、围手术期管理，以及出血事件处理进行BTKi相关出血的全流程临床管理（强推荐，证据2d级）。见图1。
注 BTKi：布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂；TBIP：血栓风险、出血风险、药物相互作用、患者偏好
图1 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂相关出血的全流程临床管理策略
1.1 治疗前评估
启动BTKi治疗前建议对以下因素进行充分评估。
（1）手术治疗需求：根据手术类型及相应出血风险酌情调整BTKi治疗方案。
（2）基础疾病的评估：BTKi联合抗栓治疗会导致出血风险的叠加，因此，对于合并房颤、高血压病、脑卒中等基础疾病的患者应重点评估其抗栓治疗指征和出血风险。此外，肝肾功能不全患者可导致BTKi代谢受损，血药浓度升高，治疗前需充分评估患者的肝肾功能，根据肝肾功能调整治疗方案。
（3）药物/食物相互作用：联用CYP3A抑制剂及具有CYP酶抑制作用的食物可能影响BTK抑制剂代谢，应对患者的并用药物和饮食习惯进行评估。
（4）感染及自身免疫性疾病的评估：淋巴瘤及其抗肿瘤治疗可能导致患者免疫功能受损、增加感染风险。在启动BTKi治疗前应基于感染与抗肿瘤治疗的获益与风险进行评估。如患者合并真菌感染需联用三唑类抗真菌药物（多为CYP3A抑制剂），可能需推迟BTKi治疗或减低BTKi剂量。
1.2 治疗中管理
1.2.1 出血监测
建议启动BTKi治疗后密切监测任何出血体征（如皮肤挫伤、出血点、鼻衄以及无症状血尿等），鼓励患者在治疗开始的6个月内实施自我监测，及时报告任何出血体征。同时，应注意监测血小板计数和血小板聚集率（尤其是胶原诱导的血小板聚集率）等实验室检查。
1.2.2 抗栓药物管理
1.2.2.1 抗血小板药物管理
BTKi治疗期间，如病情允许应尽量避免联用具有抗血小板作用的药物，如非甾体抗炎药、鱼油、维生素E制剂等；若考虑进行抗血小板治疗，建议根据《使用阿司匹林预防心血管疾病：美国预防服务工作组建议声明》、《冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识》等指南，经专科医师评估抗血小板治疗的获益/风险后决定，避免对无明显获益的患者（如10年心血管疾病风险≥10%的40～59岁人群）进行阿司匹林一级预防。
经专科医师评估确需抗血小板治疗的患者，建议以低剂量BTKi（如伊布替尼280 mg/d）起始，密切监测出血风险，根据患者耐受情况逐渐增加至标准治疗剂量；BTKi治疗期间避免双重抗血小板药物治疗或联用抗血小板药物与抗凝药物，对于确需治疗的患者，建议暂时中断BTKi治疗。
1.2.2.2 抗凝药物管理
BTKi治疗期间如病情允许建议尽量避免联用抗凝药物；考虑联用抗凝药物，建议参考欧洲心脏病学会《肿瘤心脏病指南》提出的血栓风险、出血风险、药物相互作用、患者偏好框架，经专科医师结构化评估抗凝治疗的获益与风险后决定。
经评估确需同时进行抗凝治疗的患者，可结合患者肝肾功能等实际情况在密切监测下联合使用非维生素K拮抗剂口服抗凝药或低分子肝素，但不推荐联用维生素K拮抗剂（如华法林）；同时进行抗凝治疗的患者，建议以低剂量BTKi（如伊布替尼280 mg/d）起始，密切监测出血体征，根据耐受性逐渐增加至标准治疗剂量，并避免进一步联用任何抗血小板药物。
1.2.2.3 围术期管理
建议在启动BTKi治疗前评估可预期的手术需求，并完成必要的创伤性操作。正在接受BTKi治疗的患者，必须手术时建议根据手术类型及出血风险酌情中断BTKi治疗，以降低术中及术后出血风险。出血风险低的小手术（包括腰椎穿刺术），建议术前、术后3 d停用BTKi；出血风险较高的大手术，建议术前、术后7 d停用BTKi，围术期密切监测出血风险。
1.2.3 出血的处理
BTKi相关出血通常为无须特殊干预的轻微出血事件。对于瘀斑、鼻衄、黑便、轻度血尿等轻度出血，一般无需停药及特殊处理，密切监测即可；对于关键部位出血或严重/致命性出血建议立即停用BTKi，并加强止血治疗，必要时输注血小板。BTKi对血小板聚集的影响通常是可逆性的，由于BTKi的半衰期较短（≤6 h），及时停药并输注血小板可较快恢复。
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心血管事件的管理
常见的BTKi相关心血管事件包括高血压、心律失常、房颤和心力衰竭。BTKi心脏毒性的机制尚未明确，可能与BTKi的脱靶效应有关。2022年，美国、中国及欧盟相继在伊布替尼说明书中增加了有关心血管事件风险的警示信息。由于接受BTKi治疗的患者主要为年龄>65岁以上的老年人，常有基础心脏病，BTKi相关心血管事件的管理尤为重要。
推荐意见2：建议从治疗前风险评估，治疗中心血管事件监测，心血管事件处理三方面进行BTKi相关心血管事件的全流程临床管理（强推荐，证据3e级）。见图2。
注 BTKi：布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂；TBIP：血栓风险、出血风险、药物相互作用、患者偏好
图2 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂相关心血管事件的临床管理策略
2.1 治疗前评估
启动BTKi治疗前，建议评估：
（1）患者的心血管病史（如急性冠状动脉综合征、稳定性冠心病、缺血性卒中等），以及心血管病的危险因素（如糖尿病、慢性肾脏病、高血压病等）；
（2）排除BTKi潜在心血管相关用药禁忌，包括潜在或已存在的恶性室性心律失常、严重且难以控制的房颤、高血压、充血性心力衰竭、近期发生的急性冠状动脉综合征以及心脏骤停史或心源性猝死家族史等；
（3）完善相关检查，包括基线血压、心率及心电图等，对于有基础心血管疾病或存在相关危险因素的患者，建议行心脏超声检查（包括射血分数）和心脏生物标志物检测，并由肿瘤心脏病多学科团队综合评估，以制定BTKi与心血管疾病联合治疗方案。
2.2 治疗中管理
在BTKi治疗期间监测的建议：
（1）持续监测血压（6个月内每周1次，以后每月1次）；
（2）监测心律失常相关症状与体征（包括不明原因心悸、心动过速、不规则心律、头晕及晕厥等），定期行心电图检查或利用可穿戴心电监测设备等方式进行房颤监测与筛查；
（3）嘱患者监测心力衰竭相关症状与体征，如不明原因活动耐力下降、呼吸困难、疲乏、液体潴留或体重剧增等，出现上述症状与体征时立即就诊。
2.3 心血管事件的处理
建议由多学科团队共同制定心血管事件的治疗方案，并评估是否需调整BTKi的治疗方案。选择心血管疾病治疗药物时，应尽量避免使用CYP3A4抑制剂（如地尔硫䓬、维拉帕米和胺碘酮）以及P-gp底物（如地高辛）。
2.3.1 高血压的管理
建议积极管理BTKi相关高血压，以避免调整BTKi剂量从而降低抗肿瘤疗效。关于高血压的治疗方案及目标值，建议参考当前最新的高血压诊疗指南。选择抗高血压药物时，应避免选用与BTKi存在相互作用的降压药物。
如优化降压治疗后仍无法有效控制血压，应考虑减低BTKi剂量；如降压治疗后血压仍持续处于重度高血压状态，则应暂时中断BTKi治疗，直至血压得到有效控制。一旦停用BTKi，可能需动态调整降压药物剂量。除药物干预外，改善生活方式对于调节患者的血压也很重要。
2.3.2 房颤的管理
对于发生BTKi相关房颤的患者，应从节律控制、心室率控制与抗凝治疗3方面综合管理。抗凝管理方面，共识专家组建议基于CHA2DS2-VASc或CHA2DS2-VASc-60评分和HAS-BLED评分，并参考TBIP框架，结构化评估抗凝治疗的获益与风险。
经多学科团队评估后确需启动抗凝治疗的患者，建议以低剂量NOAC起始治疗。
在节律控制和心室率控制方面，应充分参考相关专科指南，并结合患者实际情况制定适宜的治疗方案。建议首选β受体阻滞剂控制心室率；如效果不佳，建议转诊至心血管内科进行治疗。
2.3.3 心力衰竭的管理
出现心力衰竭症状与体征的患者，应立即停用BTKi，经多学科团队评估后参考现行专科指南、结合临床实际情况（如患者耐受性）进行管理。
建议心力衰竭患者定期监测血压、心率、肾功能及射血分数，并每日监测体重。
对于心力衰竭急性发作并伴有容量超负荷的无低钠血症患者，应限制每日钠摄入量<2 g。
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血液学毒性的管理
BTKi相关血液学毒性常表现为中性粒细胞、血小板、血红蛋白等血细胞减少，通常发生在启动治疗后的几个月内，其中≥3级的血液学毒性多见于中性粒细胞减少和血小板减少。此外，BTKi还可诱导短暂性外周血淋巴细胞增多症，多为BTKi的类效应，常发生于BTKi治疗的前几周，通常可自行下降，无临床表现的单纯性淋巴细胞增多不应被视为疾病进展指征或AE。
推荐意见3.1：轻度的血细胞减少一般无需特殊处理；对于重度血细胞减少，建议根据具体情况及相关并发症，进行BTKi血液学毒性的临床管理（强推荐，GPS）。
推荐意见3.2：无症状淋巴细胞增多症通常不被视为AE，一般无需特殊处理，建议继续BTKi治疗并加强监测（强推荐，证据1c级）。
共识专家组推荐，出现以下任一情况考虑中断BTKi治疗，同时给予升血细胞药（人粒细胞集落刺激因子、促血小板生成药物、促红细胞生成素等）治疗：
（1）≥4级的血细胞减少；（2）≥3级中性粒细胞减少伴发热；（3）≥3级血小板减少伴显著出血。首次因血液毒性停药者停药后恢复至1级或基线水平可重启BTKi治疗；2次停药者若重启治疗，应将BTKi降低1个剂量水平；3次停药者若重启治疗，应将BTKi降低2个剂量水平；4次因同样AE停药者应永久停用BTKi。见图3。
注 BTKi：布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
图3 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂相关血液学毒性的临床管理策略
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感染的管理
常见的BTKi相关感染包括肺炎、上呼吸道感染和尿路感染，可由真菌、病毒和细菌引起。针对BTKi相关感染，共识从预防和管理2个方面提出了建议。
推荐意见4.1：对于高龄、既往有肺部基础疾病、既往接受多线化疗、免疫功能低下的患者，建议充分警惕侵袭性真菌病与耶氏肺孢子菌肺炎等机会性感染；现症或既往乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）感染者，建议联合相关专科医师制定治疗方案，并警惕HBV与VZV的再激活；对于重度低丙种球蛋白血症以及复发性感染的患者，必要时可考虑预防性使用免疫球蛋白（强推荐，证据2d级）。
通常情况下，BTKi相关感染无需常规给予预防性用药；但现症或既往HBV感染者（包括HBV表面抗原和/或核心抗体阳性者）应给予核苷(酸)类抗病毒药物预防HBV再激活，长期使用大剂量糖皮质激素或抗CD20单抗药物的患者，应考虑采用药物预防耶氏肺孢子菌及VZV感染；另外，在治疗前进行肺炎球菌、流感等免疫接种和预防性使用免疫球蛋白可能有助于降低呼吸道感染的风险。
推荐意见4.2：BTKi相关感染通常为1/2级，一般无需调整剂量或进行其他特殊处理；≥3级感染，应考虑暂时中断BTKi治疗，并根据相关指南及当地耐药模式进行抗感染治疗（强推荐，证据2d级）。
BTKi相关感染常见于肺炎、上呼吸道感染和尿路感染，病原体可能为细菌、真菌或病毒，多发生在启动BTKi治疗后3个月内，通常随治疗时间延长感染风险减低。可参考感染相关专科指南（如《血液肿瘤免疫及靶向药物治疗相关性感染预防及诊治中国专家共识（2021年版）》），并结合当地耐药模式进行临床管理。
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皮疹的管理
推荐意见5：大多数皮疹较为轻微（1/2级），通常为自限性，一般无需减少BTKi剂量或中断治疗；具体的临床管理可参考Sibaud等和Iberri等伊布替尼相关皮疹的管理经验进行管理（强推荐，证据1c级）。
目前关于BTKi所致皮疹的研究证据有限，共识专家组提出以下建议：
（1）无症状且不可触及的瘀点状皮疹一般较轻微，无须特殊处理（见出血的管理）；
（2）瘙痒性可触及的紫癜样皮疹、无痛非瘙痒的水肿性丘疹，既往有过敏史者常见，1/2级皮疹可局部外用糖皮质激素或口服抗组胺药对症治疗，3/4级皮疹给予对症治疗并考虑中断BTKi治疗，伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹或史蒂文斯-约翰逊综合征应永久停用BTKi；
（3）玫瑰状糠疹表现为躯干上紫罗兰色鳞片丘疹和斑块，可局部外用糖皮质激素或口服抗组胺药对症治疗；
（4）丘疹脓疱状（痘状）皮疹多见于面部、头皮和上躯干，建议完善细菌/真菌相关检查，根据微生物学结果给予相应局部治疗和/或全身治疗。
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腹泻的管理
推荐意见6：腹泻通常表现轻微（1级），可通过调整饮食、改变服药时间（如晚间服用伊布替尼）以及对症治疗进行干预；根据患者的具体情况，可酌情给予活菌制剂、蒙脱石散、小檗碱、洛哌丁胺等对症治疗；对于常规干预无效的持续性腹泻患者，应考虑进一步完善肠道感染的相关检查与评估（强推荐，证据1c级）。
BTKi相关腹泻程度通常较轻。对于≥3级的严重腹泻，应暂时中断BTKi治疗，并及时转诊至消化科治疗；腹泻减轻至2级以下后，可以起始剂量重启BTKi治疗；第2次中断的患者，重启治疗时BTKi应降低一个剂量水平。使用伊布替尼出现严重腹泻者，可尝试转换为第二代BTKi治疗。持续性腹泻患者，应注意排除肠道感染。
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关节痛的管理
推荐意见7：1/2级关节痛如症状不影响日常活动时，不建议调整BTKi剂量，可考虑应用解热镇痛类药物对症治疗，优选对血小板影响较小的环氧化酶-2抑制剂或对乙酰氨基酚。3/4级关节痛如患者不能耐受，应考虑中断BTKi治疗并给予对症支持治疗，待症状消失后可降低一个剂量水平重新启动（强推荐，证据3e级）。
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药物/食物相互作用的管理
BTKi主要在肝脏经CYP3A代谢，CYP3A抑制剂或诱导剂会影响其血药浓度，从而影响疗效和安全性。共识专家组参考以往文献、指南/共识和药品说明书，总结了《BTKi常见药物相互作用的临床管理建议》（表1），供临床在管理BTKi相关药物/食物相互作用时参考。
推荐意见8：建议参考《BTKi常见药物相互作用的临床管理建议》（表1）进行管理（强推荐，证据2d级）。
表1 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂常见药物相互作用的临床管理建议
西柚（葡萄柚）、塞维利亚橙和青柠等水果对CYP3A具有较强的抑制作用，在BTKi治疗期间，应尽量避免食用这些水果及其果汁；其他类型柚子对CYP3A的抑制作用较西柚弱，但仍不建议一次性大量食用；其他类型橙子对CYP3A抑制作用较轻微，通常无临床意义，BTKi治疗期间可适量食用；橘子对CYP3A抑制作用很小，对药物浓度无显著影响，BTKi治疗期间可适量食用。
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特殊人群的应用与安全性
BTKi主要经肝脏代谢，少部分经肾脏消除。肝损伤患者在应用BTKi时应进行个体化剂量调整。但肾功能受损的患者对伊布替尼和泽布替尼的血药浓度无明显影响。共识专家组参考以往文献和药品说明书，总结出《肝肾功能损伤患者应用BTKi的临床管理建议》（表2），供临床参考。
推荐意见9：肝肾功能损伤患者应用BTKi治疗可参考《肝肾功能损伤患者应用BTKi的临床管理建议》（表2）；非重型新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染者一般情况下可考虑继续BTKi治疗，但需充分关注BTKi与治疗SARS-CoV-2感染药物间的相互作用（强推荐，证据2d级）。
表2 肝肾功能损伤患者应用布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的临床管理建议
在SARS-CoV-2流行期间，BTKi的治疗决策需综合评估其可能增加的SARS-CoV-2感染风险与潜在的抗炎保护效应。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
共识指导专家组赵荣生、景红梅、马军、朱军、李悦、吴德沛、张伶俐、缪丽燕
共识专家组（按姓氏首字母排序）：董梅、李国辉、邵群、唐熠达、童荣生、翟青、张波、张艳华、张玉、周道斌
证据整合组（秘书组）：宋再伟、姜丹、马毅、李艳、范祎、程芳、刁莎、杜琼、范琳琳、侯盈盈、刘铎、姜帅、夏凡、张关敏、邹羽真、高媛、余玲玲、陈奕璇
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（来源：药学瞭望）
