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撰文：中山大学 浅蓝
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
引言
近日，《自然·医学》杂志刊登了一项双盲随机对照2a期临床试验的结果，这项临床纳入了49例轻度阿尔茨海默病（AD）患者，在使用间充质干细胞治疗后，治疗组与安慰剂组的治疗中安全性相似；与安慰剂组相比，治疗组的疾病进展和脑萎缩减缓，神经炎症减少，并表现出认知功能的改善。
具体数据如下：
（1） 间充质干细胞治疗使患者全脑体积减少的速率减缓了48.4%，
（2） 间充质干细胞治疗使得患者海马体的萎缩速度降低了61.9%
（3） 在整个过程中未出现任何淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）的安全问题。
阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD），俗称老年痴呆症，是一种渐进性的神经退行性疾病，主要表现为记忆力减退、认知功能下降以及日常生活能力的逐渐丧失。
随着全球人口老龄化的加剧，AD的发病率逐年上升，给患者及其家庭带来了沉重的负担[1]。
近年来，科学家们不断探索新的治疗方法，以期延缓或阻止AD的进展。其中，间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）疗法因其独特的生物学特性和潜在的治疗效果，成为了研究的热点。
就在几天前，Brian G. Rash研究团队在“Nature Medicine“上发表了一篇名为“Allogeneic mesenchymal stem cell therapy with laromestrocel in mild Alzheimer’s disease: a randomized controlled phase 2a trial”的II期临床试验结果，揭示了使用间充质干细胞疗法laromestrocel治疗轻度AD的II期临床试验结果，让我们具体来看一看。
阿尔兹海默症的治疗现状：新的治疗策略迫在眉睫
对于AD的治疗，美国食品和药物管理局 （FDA） 在 2021 年至 2024 年期间批准了三种单抗药物。这三款药物都体现出一个共同风险点——均具有淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）风险，这个风险被认为与加速脑萎缩相关。
第一种是lecanemab，尽管在3 期试验中，随机接受积极治疗组的患者在 18 个月随访是临床痴呆评定量表 （CDR-SB） 较安慰组有所改善，但 lecanemab 与淀粉样蛋白相关影像学异常 （ARIA） 的风险为 21.5%；
第二种Aducanumab的 ARIA 水肿 （ARIA-E） 风险为 35%，ARIA 出血 （ARIA-H） 风险为 19%，也存在一定风险；
第三种抗淀粉样蛋白药物 donanemab 的 ARIA 风险为 36.8% （ARIA-E 或 ARIA-H），据报道药物引起的炎症和脑出血也不在少数。
因此，对于AD的治疗，新的治疗策略迫在眉睫。
间充质干细胞治疗阿尔兹海默症：
使脑萎缩减少接近50%
Laromestrocel，是一种从年轻健康成人骨髓中分离出的同种异体间充质干细胞，在此项纳入了49例的轻度阿尔茨海默病（AD）患者的研究中取得了突破性进展：不仅使全脑体积减少的速率减缓了48.4%，而且还使得患者海马体的萎缩速度降低了61.9%，最重要的是，在整个过程中未出现任何淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）的安全问题。
研究的安全性结局，图片来自文献1
这项II期临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的平行组研究，共纳入了49名轻度AD患者。参与者被随机分为四组，分别接受不同剂量的laromestrocel或安慰剂治疗。具体剂量设置如下：
安慰剂组：每月一次静脉输注安慰剂，持续4个月。
小剂量组：初始静脉输注2500万个MSCs，随后3个月每月输注一次安慰剂。
中等剂量组：每月静脉输注2500万个MSCs，持续4个月。
高剂量组：每月静脉输注1亿个MSCs，持续4个月。
该项研究的主要临床试验结果如下图所示：
（图片来自参考文献2）
从上图我们可以得知，经过4个月的治疗和后续的随访观察，有以下几点变化：
1.认知功能：与安慰剂组相比，接受laromestrocel治疗的患者在认知功能方面表现出不同程度的改善。特别是在蒙特利尔认知评估（MoCA）和简易精神状态评估（MMSE-2）中，中等剂量组和高剂量组的患者评分均有显著提高。
2.大脑体积：laromestrocel显著减缓了全脑体积和左侧海马体体积的萎缩。其中，中等剂量组的全脑萎缩速度下降了57%，效果最为显著。
3.神经炎症：与安慰剂组相比，接受laromestrocel治疗的患者神经炎症水平显著降低。
4.安全性：所有治疗组的严重不良事件发生率与安慰剂组相似，且未观察到与laromestrocel直接相关的严重不良反应。这表明laromestrocel在轻度AD患者中的使用是安全的。
间充质干细胞治疗AD的作用机制
1.神经保护：MSCs能够分泌多种生长因子和细胞因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）等，这些因子能够促进神经元的存活和再生，保护神经细胞免受损伤。
2.抗炎和免疫调节：MSCs具有强大的抗炎和免疫调节作用，能够抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的过度激活，减少神经炎症的发生和发展。
3.组织修复：MSCs能够分化为多种类型的细胞，参与受损组织的修复和再生。在AD患者中，MSCs可能通过分化为神经细胞或支持细胞，参与大脑的修复过程。
多项临床证实：
间充质干细胞可改善阿尔兹海默症
近年来，越来越多的临床研究证实了间充质干细胞治疗阿尔兹海默症的安全性和有效性。
例如，《Alzheimer’s & Dementia》杂志上发表的研究显示，在一项针对9名轻度至中度阿尔兹海默病患者进行的一期临床试验中，评估了通过立体定向脑注射方式注入人间充质干细胞从而治疗AD。在长达24个月的随访期间，没有患者出现任何包括发烧在内的严重不良事件。
试验结果表明，采用立体定向技术将间充质干细胞注入海马和楔前叶是可行的、安全的，并且患者耐受性良好。
（图片来自参考文献3）
无独有偶，Mark Brody团队在“Clinical Trial”上面也发表了一篇名为“Results and insights from a phase I clinical trial of Lomecel-B for Alzheimer's disease”的临床试验，主要试验结果如下图所示：
（图片来自参考文献4）
我们可以很容易看出，与安慰剂相比，基于阿尔茨海默病评估中的生活质量 （QOL），低剂量 Lomecel-B 组在第 26 周时显著改善了 3.85 ± 1.943 分。同时与安慰剂相比，低剂量 Lomecel-B 组在神经认知和其他评估方面也显示出显著改善。
小结
综上，这项II期临床试验以及其他临床试验的结果为我们提供了宝贵的证据，表明间充质干细胞在轻度AD的治疗中展现出了良好的安全性和初步的疗效。然而，我们还需要更大规模、更长时间的临床试验来进一步验证其疗效和安全性。此外，科学家们还需要深入研究间充质干细胞在AD治疗中的具体作用机制，以便为其临床应用提供更为坚实的理论基础。
总的来说，间充质干细胞疗法为阿尔茨海默病的治疗带来了新的希望。随着研究的深入和技术的不断进步，我们有理由相信，间充质干细胞有望成为AD治疗的重要手段之一，为患者带来更好的生活质量。
参考文献：
[1]Garcia MJ, Leadley R, Ross J, Bozeat S, Redhead G, Hansson O, Iwatsubo T, Villain N, Cummings J. Prognostic and Predictive Factors in Early Alzheimer's Disease: A Systematic Review. J Alzheimers Dis Rep. 2024 Feb 16;8(1):203-240. doi: 10.3233/ADR-230045. PMID: 38405341; PMCID: PMC10894607.
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38405341/
[2]Rash BG, Ramdas KN, Agafonova N, Naioti E, McClain-Moss L, Zainul Z, Varnado B, Peterson K, Brown M, Leal T, Kopcho S, Carballosa R, Patel P, Brody M, Herskowitz B, Fuquay A, Rodriguez S, Jacobson AF, Leon R, Pfeffer M, Schwartzbard JB, Botbyl J, Oliva AA Jr, Hare JM. Allogeneic mesenchymal stem cell therapy with laromestrocel in mild Alzheimer's disease: a randomized controlled phase 2a trial. Nat Med. 2025 Mar 10. doi: 10.1038/s41591-025-03559-0IF: 58.7 Q1 . Epub ahead of print. PMID: 40065171.
链接：https://www.nature.com/articles/s41591-025-03559-0
[3]Kim HJ, Seo SW, Chang JW, Lee JI, Kim CH, Chin J, Choi SJ, Kwon H, Yun HJ, Lee JM, Kim ST, Choe YS, Lee KH, Na DL. Stereotactic brain injection of human umbilical cord blood mesenchymal stem cells in patients with Alzheimer's disease dementia: A phase 1 clinical trial. Alzheimers Dement (N Y). 2015 Jul 26;1(2):95-102. doi: 10.1016/j.trci.2015.06.007IF: 4.9 Q1 . PMID: 29854930; PMCID: PMC5975048.
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29854930/
[4] Brody M, Agronin M, Herskowitz BJ, Bookheimer SY, Small GW, Hitchinson B, Ramdas K, Wishard T, McInerney KF, Vellas B, Sierra F, Jiang Z, Mcclain-Moss L, Perez C, Fuquay A, Rodriguez S, Hare JM, Oliva AA Jr, Baumel B. Results and insights from a phase I clinical trial of Lomecel-B for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2023 Jan;19(1):261-273. doi: 10.1002/alz.12651. Epub 2022 Mar 31. PMID: 35357079; PMCID: PMC10084163.
链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10084163/#alz12651-sec-0140
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