*仅供医学专业人士阅读参考
探索LBL-007联合特瑞普利单抗治疗多种晚期实体瘤
整理 | 羊羊
2025年2月，国际知名肿瘤学期刊《血液学与肿瘤学杂志》（Journal of Hematology & Oncology）在线发表中山大学肿瘤防治中心张力教授、杨云鹏教授团队牵头研究：“Anti-LAG-3 antibody LBL-007 plus anti-PD-1 antibody toripalimab in advanced nasopharyngeal carcinoma and other solid tumors: an open-label, multicenter, phase Ib/II trial”。
该Ib/II期临床研究旨在探索LAG-3单抗（LBL-007）联合抗PD-1单抗（特瑞普利单抗）治疗晚期实体瘤的疗效与安全性。研究结果表明，LAG-3/PD-1双靶点联合治疗在多种晚期实体瘤中展现出良好的安全性和明确的抗肿瘤活性，在LAG-3高表达以及未接受免疫治疗的鼻咽癌患者中疗效尤为显著。
由此，医学界特整理研究内容，并邀请研究通讯作者中山大学肿瘤防治中心杨云鹏教授进行解读与总结。
图1：研究截图
PD-1/LAG-3靶向联合疗法探索之路
免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）虽已在多种肿瘤中取得良好效果，但单药疗效仍有限。淋巴细胞激活基因3（LAG-3）是一种在耗竭性T细胞中高表达的抑制性受体。基础研究表明，协同抑制LAG-3及PD-1/PD-L1信号通路能进一步提高免疫治疗效果。
此外，抗LAG-3单抗联合抗PD-1单抗已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期黑色素瘤的一线治疗，使LAG-3成为继PD-L1、CTLA-4之后第3个在临床上被证实有效的免疫检查点。然而，LAG-3/PD-1联合治疗策略在其他实体瘤中的安全性及疗效仍有待进一步探索。
LBL-007是我国开发的新型抗LAG-3抗体。临床前研究表明，LBL-007能够与LAG-3特异性结合，刺激白细胞介素-2（IL-2）释放，并阻断LAG-3与MHC-II及其他已知配体的结合，抑制肿瘤生长，与抗PD-1抗体联用效果更为显著。本研究首次评估了LBL-007联合抗PD-1抗体特瑞普利单抗在晚期鼻咽癌及其他实体瘤中的安全性与疗效，为这一联合疗法的临床应用提供了重要证据。
疗效突出，安全性可控，鼻咽癌患者获益显著
这项开放标签、多中心的Ib/II期试验纳入80例标准治疗失败的晚期实体瘤患者，其中30例为鼻咽癌，50例为其他肿瘤（如小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、食管鳞癌以及头颈部鳞癌等多个肿瘤类型）。
Ib期旨在确定LBL-007的推荐II期剂量（RP2D），主要终点是评估LBL-007联合特瑞普利单抗的安全性和耐受性。II期则主要评估联合疗法的客观缓解率（ORR），次要终点包括安全性、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DoR）。患者分为免疫初治（IO-naive）和免疫经治（IO-treated）亚组，并通过免疫组化分析LAG-3和PD-L1表达水平以探索生物标志物的预测价值。
疗效良好，鼻咽癌患者获益显著
免疫初治鼻咽癌患者：ORR达33.3%（4/12），DCR为75%，PFS长达10.8个月，远超PD-1单药的历史数据（如特瑞普利单抗单药ORR 23.9%，中位PFS为2个月）。
免疫经治鼻咽癌患者：ORR为11.8%（2/17），中位PFS达2.7个月，提示前期免疫治疗可能影响后续联合疗法的敏感性。
其他肿瘤类型：总体ORR仅8.7%，提示该联合疗法可能对鼻咽癌更具特异性优势。
图2. LBL-007联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的肿瘤缓解最佳总体反应
图3. 鼻咽癌患者PFS的K-M曲线图
LAG-3表达水平是潜在疗效预测标志物
在38例可评估生物标志物的患者中，LAG-3高表达（≥2+）患者的ORR为28.0%，显著高于低表达患者的7.7%。尤其在鼻咽癌亚组中，LAG-3高表达患者的ORR高达40%，进一步支持LAG-3作为疗效预测因子的潜力。而PD-L1表达与疗效的关联性较弱，可能因样本量不足或患者异质性导致。
表1. LAG-3和PD-L1表达和ORR的关系
安全性可控，未发现新发风险
治疗相关不良事件（TRAEs）以1-2级为主（76.3%），3-4级TRAEs发生率为11.3%，常见事件包括贫血、低钠血症和转氨酶升高。8.8%的患者因TRAEs停药，无治疗相关死亡。安全性数据与同类研究（如RELATIVITY-047）相当，证实联合疗法的耐受性良好。
综上，本研究发现LBL-007联合特瑞普利单抗在晚期实体瘤中安全性良好，且在LAG-3高表达以及未接受免疫治疗的鼻咽癌患者中疗效明确。基于上述研究结果，研究团队正在开展一项评估LBL-007单抗联合抗PD-1单抗和化疗一线治疗晚期鼻咽癌的II期试验（NCT04252768），有望为晚期鼻咽癌患者提供新的治疗选择。
专家解读
杨云鹏 教授
中山大学肿瘤防治中心
这是全球首个评估LAG-3/PD-1双阻断疗法在鼻咽癌患者中的疗效和安全性的临床研究，填补了该领域空白。研究结果表明，LBL-007与特瑞普利单抗的联合用药在晚期鼻咽癌，尤其是在未接受过免疫治疗的晚期鼻咽癌患者中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。此外，这种联合疗法具有可控的安全性特征，未发现新的安全性信号。基于这些令人鼓舞的研究结果，团队目前正在进行一项II期试验（NCT04252768），评估LAG-3/PD-1双靶点联合与吉西他滨和顺铂化疗在既往未经治疗的晚期鼻咽癌患者中的疗效。
此前，多项研究已经评估了抗PD-1单药疗法在晚期鼻咽癌患者中的疗效。在POLARIS-02研究中，92例鼻咽癌患者接受特瑞普利单抗单药治疗的ORR为23.9%，PFS为2.0个月。在CAPTAIN研究中，156例鼻咽癌患者接受卡瑞利珠单抗单药治疗，ORR为28.2%，中位PFS为3.7个月。在我们的研究中，LBL-007与特瑞普利单抗的联合用药在12例未接受过免疫治疗的鼻咽癌患者中展现出33.3%的ORR和10.8个月的中位PFS，与先前针对抗PD-1单药治疗研究相比，联合用药展现出更好的疗效结果。
研究不仅验证了联合疗法的可行性，还通过生物标志物分析为精准治疗提供了线索。对于免疫初治的晚期鼻咽癌患者，尤其是LAG-3高表达人群，该方案可能成为新的治疗选择。此外，研究为后续III期试验的设计（如结合化疗）奠定了基础。未来将进一步扩大样本量，明确LAG-3的临界值及其与其他免疫标志物（如TMB、MSI）的协同作用。
专家简介
杨云鹏 教授
中山大学肿瘤防治中心内科副主任、主任医师
CSCO神经系统肿瘤专家委员会副主任委员/秘书长
CSCO免疫治疗专家委员会常务委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会青委会主任委员
CACA青年理事会理事
2022年广东省科技进步奖一等奖，2021年中国抗癌科技奖一等奖，2022年及2023年肺癌研究领域全国专家学术影响力排名Top100，2023年“人民好医生”肺癌领域杰出贡献奖，以第一/通讯作者（含共同）发表IF>20分文章15篇，代表性论文发表于Lancet, Lancet Oncol, Lancet Res Med, Cancer Cell, STTT, J Hematol Oncol, J Thorac Oncol等杂志
参考文献：
[1] Chen, G., Sun, DC., Ba, Y. et al. Anti-LAG-3 antibody LBL-007 plus anti-PD-1 antibody toripalimab in advanced nasopharyngeal carcinoma and other solid tumors: an open-label, multicenter, phase Ib/II trial. J Hematol Oncol 18, 15 (2025). https://doi.org/10.1186/s13045-025-01666-6
[2] 部分图片来源：中山大学肿瘤防治中心订阅号
精彩资讯等你来
点评/审核专家：杨云鹏教授
责任编辑：Sheep
*医学界力求其发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
