作者：seacat
HER2突变是罕见的非小细胞肺癌驱动基因异常，目前唯一获批的靶向药物是ADC药物德曲妥珠单抗。国内药企在HER2 ADC药物的研发也在紧追，近日《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）发表了HORIZON-Lung研究结果，这是一项评估恒瑞HER2 ADC药物SHR-A1811（瑞康曲妥珠单抗）治疗经治的HER2突变非小细胞肺癌的疗效和安全性的II期研究。
研究结果显示瑞康曲妥珠单抗的客观缓解率（ORR）达73.4%，中位无进展生存期（PFS）达11.5个月，治疗相关间质性肺病（ILD）发生率7%。目前瑞康曲妥珠单抗HER2突变肺癌适应症已于2024年9月纳入国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）优先审评通道，即将获批上市。
瑞康曲妥珠单抗，脑转移、HER2 TKI耐药也有效
HORIZON-Lung研究纳入94例HER2突变经治的中国非小细胞肺癌患者，其中PS评分 1分患者（体能较差）占比达81%；23%患者HER2 TKI经治；100%患者化疗和免疫治疗经治。值得注意的是49%的患者HER2免疫组化（ IHC）是0，就是细胞表面几乎没有HER2蛋白表达。99%的患者没有HER2基因扩增。
入组患者接受4.8mg/kg剂量瑞康曲妥珠单抗治疗，研究结果显示瑞康曲妥珠单抗治疗的ORR为73.4%，疾病控制率（DCR）达98.9%，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，中位PFS达11.5个月。不同亚组患者中均有高缓解率：脑转移亚组ORR达87.5%；HER2低表达亚组 IHC 0 ORR达70%，IHC 1 ORR达75%，提示大分子的瑞康曲妥珠单抗也能入脑，而且疗效与HER2表达无关。
图一 留意所有HER2 TKI经治患者肿瘤都有明显退缩
瑞康曲妥珠单抗治疗相关ILD发生率7%
瑞康曲妥珠单抗最常见的 3-4 级治疗相关不良事件是中性粒细胞计数减少（38 [40%] 名患者）、白细胞计数减少（25 [27%] 例患者）、贫血（22 [23%] 例患者）、血小板计数减少（10 [11%] 例患者）和淋巴细胞计数减少（7 [7%] 例患者）。
22 例(23%) 患者发生治疗相关的严重不良事件，包括血小板计数减少 (6 [6%])、中性粒细胞计数减少 (6 [6%])、间质性肺病 (5 [5%])、白细胞计数减少 (4 [4%])、贫血 (4 [4%])、呕吐 (3 [3%])、肺炎 (3 [3%])、低钠血症 (2 [2%])、发热 (1 [1%])、小肠梗阻 (1 [1%])、恶心 (1 [1%]) 和慢性阻塞性肺病 (1 [1%])。无治疗相关死亡病例。
瑞康曲妥珠单抗的血液学毒性发生率与德曲妥珠相近，均低于传统化疗。瑞康曲妥珠单抗ILD发生率7%，稍低于德曲妥珠单抗（中国HER2突变人群，9.7%）。具体而言，瑞康曲妥珠单抗导致6例（6%）1级ILD，1例（1%）3级ILD。瑞康曲妥珠单抗不良反应导致永久停药的比例较低只有1.1%。
ADC和TKI，谁先用？
虽然目前只有一种针对HER2突变的肺癌药物（德曲妥珠单抗）获批，但可以预见2025年很可能继续有针对HER2突变肺癌的TKI（Zongertinib）和ADC药物（瑞康曲妥珠单抗）获批，HER2突变患者手上的武器终于要多起来了，那么ADC药物和TKI应该先用谁呢？
目前个人是倾向后线治疗先用TKI，虽然TKI的疗效可能稍逊于ADC，PFS推测在9个月左右，但是 TKI它不良反应少，没有ILD的毛病，口服用药方便啊，而且目前的数据显示TKI耐药后并不影响ADC的疗效。ADC的疗效好一些，PFS能到11个月左右，但是需要到医院输液，而且毕竟还是化疗，血液学毒性还是有的。ADC耐药后TKI还有没有效还不清楚，而两款ADC都有ILD的毛病，虽然发生率不是特别高，但真发生了ILD，即使多数可以恢复，但恢复后还能不能用TKI呢？也是个未知数。
综上，先用TKI再用ADC，较大概率能把两类靶向药都用上，耐药也有底，而且治疗前期生活质量相对高一些。
图片来源：摄图网
参考文献
1、Li Z, Wang Y, Sun YP, Si W, Lu S. Trastuzumab rezetecan, a HER2-directed antibody–drug conjugate, in patients with advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer (HORIZON-Lung): phase 2 results from a multicentre, single-arm study. The Lancet Oncology 2025.
2、Ying Cheng; Lin Wu,et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial. Cancer Res (2024) 84 (7_Supplement): CT248. https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2024-CT248
3、在研肺癌创新药zongertinib在华成功递交上市许可申请
https://www.boehringer-ingelheim.cn/renleijiankang/aizheng/feiai/zongertinib-1
