如果你经常关注二甲双胍抗衰相关的消息，你可能会看到一些“彼此矛盾”，令人倍感疑惑的信息，比如：
一个文章说二甲双胍有利于恢复肌肉，一个文章又说二甲双胍导致肌肉萎缩……派派要认知失调了……到底是自媒体在骗人，还是说——这两种情况都成立！？事实到底如何呢？
如果你也对此偶感困惑，不妨随着派派一探究竟。
如果是一个同时混健身圈和抗衰圈的人，他大概会知道，健身期间可碰不得二甲双胍，那么这一结论是怎么来的呢？
在2019年，一群英国学者雄心勃勃地打算证明二甲双胍有助于老年人锻炼后的肌肉增加，他们的逻辑很简单：
肌肉中的慢性YAN症会阻挠肌肉的增加，而二甲双胍具有显著的抗YAN作用，那么偏胖的老年人，可以通过运动+二甲双胍来达到更好的减脂增肌效果，这很合理吧？
为此，他们进行了严格的随机双盲对照研究，然后就被自己的研究结果打脸了：
亚健康的受试者们如果在抗阻训练的同时服用安慰剂，14周后瘦体重（包括肌肉、骨骼、内脏等）增加了1.95%，而若是服用的二甲双胍，那么瘦体重仅增加0.41%（这个增加甚至没有统计学意义），大腿肌肉的增长甚至几乎被二甲双胍“锁死”[1]：
图注：服用二甲双胍不会影响运动的减脂效果，但是会很大程度上削弱增肌效果
好，力量训练基本上是告别二甲双胍了，那么有氧训练呢？很遗憾，研究表明，老年受试者在进行有氧训练时若服用二甲双胍，那么其骨骼肌线粒体呼吸功能的提升幅度要显著低于未服药者[2]：
图注：蓝色代表安慰剂组（Placebo），红色代表二甲双胍组（Metformin）。可以清楚地看到在多个测量点上，安慰剂组的线粒体呼吸功能提升明显高于二甲双胍组
问题来了，那为什么二甲双胍就一定要跟咱的肌肉过不去呢？目前一个主流的解释是，二甲双胍会激活AMPK、抑制mTOR，而mTOR是控制我们肌肉蛋白质合成的关键因子，当它被抑制后，我们的肌肉增长自然会受阻。
而时间到了2021年时，这个现象又有了另一个解释：
有学者发现，二甲双胍可以促进转录因子FoxO3a定位到myostatin（肌肉生长抑制素）基因的启动子区域，从而提高了myostatin的表达，进而诱导肌肉萎缩[3]：
图注：A显示二甲双胍增强了myostatin启动子的活性；B展示了myostatin启动子区域中FoxO3a的潜在结合位点；C通过染色质免疫沉淀(ChIP)实验证明FoxO3a确实结合到myostatin启动子区域；D显示二甲双胍处理促进了FoxO3a从细胞质向细胞核的迁移；E和F通过共聚焦显微镜成像和定量分析，展示了二甲双胍处理显著增加了FoxO3a在细胞核中的定位
现在，我们基本实锤了二甲双胍不利于增肌，那么派派这里再插播一个有意思的事情：国际健美组织（OBC）仍将二甲双胍列为禁品，若选手使用二甲双胍，将会被禁赛6个月，这又是为啥呢？
其实，这并非是因为OBC认为二甲双胍可能会有利于增肌，而是出于“宁可错杀一千，也不放过一个漏网之鱼”的原则，禁止一切可能影响体脂控制、肌肉代谢和激素水平的药物。
说完了二甲双胍“杀肌肉”的部分，我们再来看看“二甲双胍保护肌肉”的说法又是哪来的：一项回顾性研究调查了238名糖尿病患者，分析了他们的肌肉状况与用药情况，发现，肌肉没有衰退的患者中，服用了二甲双胍的占据了54%，这一比例在肌肉衰退的患者中只有19%[4]：
另一个可以彼此印证的证据是，通过3.5年随访3752位糖尿病患者（不要问为什么没有健康人群的研究，因为健康人几乎不吃二甲双胍）发现，使用非胰岛素增敏剂（如磺脲类等其他降糖药）的患者肢体肌肉量平均下降了4.4%，而使用胰岛素增敏剂（主要是二甲双胍）的患者肌肉量仅下降1.8%，可以说明二甲双胍有利于减缓衰老带来的肌肉流失速度[5]：
那么二甲双胍又是如何做到对我们肌肉的保护的呢？要回答这一问题，我们要先理解糖尿病（尤其是2型）患者体内的肌肉是怎么没的。
我们知道糖尿病的一大特征是胰岛素抵抗，胰岛素可以指挥肌肉细胞吸收葡萄糖等营养，然后合成蛋白质，壮大自身，同时抑制蛋白质分解，而所谓胰岛素抵抗，就是包括肌肉细胞在内的很多功能细胞，拒绝接收来自胰岛素的指令。
如此一来，合成减少，分解增多，久而久之，肌肉就逐渐萎缩。（注意，这里的重点其实不是糖尿病而是胰岛素抵抗，哪怕你还没有确诊糖尿病，可一旦体检发现了胰岛素抵抗的征兆，你就应该注意了）
图注：2型糖尿病与骨骼肌萎缩间的恶性循环关系。高血糖（Hyperglycemia↑）通过胰岛素抵抗（中央圆环）导致肌肉质量/功能下降（右侧红框），而肌肉萎缩反过来使肌肉对葡萄糖的利用减少，从而加重血糖升高。这种相互影响形成了一个循环，使问题愈发严重
那么，没有被肌肉等细胞利用上的葡萄糖去哪了呢？转化成脂肪了呗！而且当脂肪细胞也无法存储多余的脂质时，这些脂质还会溢出并进入骨骼肌中，当正常的肌肉组织被“油腻”所包裹起来时，收缩力量的传导效率也会下降，导致肌肉的质量和功能双双下滑[6]。
图注：肌肉细胞：完蛋 我被脂肪包围了！
而二甲双胍的绝活，就是提高骨骼肌在内的组织和细胞对葡萄糖的利用率，不让多余的葡萄糖转化为脂质造成脂肪堆积，另一方面，也可以增强脂肪酸的氧化，也就间接地促进了脂肪的分解，缓解了脂肪对肌肉组织的迫害。
那么现在，我们可以解答最开始的困惑了：通过改善代谢，二甲双胍可以减缓肌肉的流失，但也会抑制让肌肉肥大的信号通路——mTOR。
因此，对于以增肌为目标的人群，应该慎用二甲双胍，而对于想要防止肌少症或改善代谢的老年人群及糖尿病患者，二甲双胍总体上是有利于维护肌肉功能和质量的。
了解完这些，派派忍不住将二甲双胍联联想到一些有着过渡保护欲的家长——它虽然尽可能避免了孩子（肌肉）被伤害，但是也限制住了孩子（肌肉）的成长空间。
其实在分析二甲双胍对于肌肉的利与弊时，我们会感受到两个正在拔河的阵营：一方是mTOR的刺激蛋白合成、快速修复组织，一方是AMPK的抑制过度合成，减少代谢浪费。
那么，我们难道就不能既要又要吗！？我们知道，训练增肌的原理，其实是通过轻微的肌肉组织损伤来触发超量恢复，那么理论上，只在“超量恢复”的这个窗口期停用二甲双胍，岂不是就能增肌抗衰两手抓？
当然，派派只是纯开脑洞，毕竟药物代谢的半衰期、服用剂量、个体胰岛素敏感性等因素过于复杂，目前我们还实现不了这么理想的操作。
但派派相信，这或许可以是未来的方向，对于各种抗衰物质的使用，以后不应该局限于“一天两次、持之以恒”这种模式，而是可以向训练周期化一样，通过精确的时机与剂量的微调，来兼顾长远的健康与局部的增肌需求，放在二甲双胍上，就是达成“抑制不良YAN症与损伤”与“保留合成信号”之间更好的平衡。
还有一种方式，就是开发出更有方向性的二甲双胍，让二甲双胍只在特定器官中激活，减少对四肢肌肉中mTOR的抑制。
这个领域已经有了一定进展，比如目前进展最快的，是一种叫PXL770的AMPK激活剂（二甲双胍就是经典的AMPK激活剂），它已经完成了针对非酒精性脂肪肝患者的临床试验。研究显示，PXL770在患者体内有效结合并激活了肝脏的AMPK，降低了脂肪肝，并改善了全身的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性[7]：
因此，派派愿意谨慎乐观地相信，随着我们对各种衰老通路的深入理解，我们或许有希望实现对大多数衰老干预手段的去芜存菁，毕竟，既要又要的贪欲，也是促使我们不断向前的动力之一~
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