前言
随着抗体药物偶联药物（ADC）相关研究陆续取得突破，ADC药物已成为HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者新的治疗选择。这一创新治疗策略通过将强效细胞毒性药物与靶向抗体精确偶联，在最大限度保护正常组织的同时实现对肿瘤细胞的特异性杀伤。（）在一众靶向HER2的ADC药物中，德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）最早取得研究成果，并于2024年10月在中国获批用于治疗既往经治HER2突变NSCLC患者。此后，瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）、GQ1005及BB-1701也陆续开展了Ⅰ/Ⅱ期临床研究，为患者带来更多治疗希望。值此，医脉通特邀解放军总医院的刘哲峰教授系统解读不同HER2 ADC的临床研究数据，探讨该领域未来的研究方向，以期为广大临床工作者提供切实可行的实践参考。
专家简介
刘哲峰 教授
解放军总医院
第三医学中心肿瘤内科/放射治疗科
主任、主任医师、教授、硕士生导师
中央军委保健委员会会诊专家
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）老年肿瘤防治专家委员会秘书长
中国抗癌协会小细胞肺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会纵隔肿瘤整合康复专业委员会常务委员
北京癌症防治学会理事
北京癌症防治学会免疫治疗不良事件管理专业委员会主任委员
「循证为先，优势尽显」
DESTINY-Lung系列硕果满枝，全维度优效证据深度优化HER2突变NSCLC治疗治疗前景
拓展全球版图，彰显样本力量
DESTINY-Lung系列研究通过科学严谨的设计和充分的临床数据，证实了德曲妥珠单抗在HER2突变NSCLC患者中的治疗价值。其中，DESTINY-Lung02研究是一项全球多中心、随机双盲非对照的II期临床研究，按2:1的比例纳入152例HER2突变转移性NSCLC患者，旨在比较5.4mg/kg与6.4mg/kg两种剂量方案的疗效和安全性。在5.4mg/kg剂量组中，超1/3的患者基线期存在中枢神经系统转移，36%的患者既往接受过1线治疗，64%的患者入组前接受过≥2线治疗，基线存在肝损伤和肾损伤的患者分别为25.5%、62.7%。最终分析结果显示，在5.4mg/kg剂量组中，患者中位随访时间15.8个月，确认的客观缓解率（cORR）为50%，疾病控制率（DCR）为93.1%，中位无进展生存期（PFS）达10.0个月，12个月无进展生存率为45%，中位总生存期（OS）为19.0个月[1]。并且与6.4 mg/kg组相比，5.4 mg/kg组的安全性更优，间质性肺病/非感染性肺炎的发生率更低，具有更好的获益-风险比。
图1. DESTINY-Lung02 研究中5.4 mg/kg组的（A）患者基线特征；（B）肿瘤缓解情况；（C）PFS
DESTINY-Lung05研究是一项在中国30余家中心开展的开放标签、单臂、II期临床研究，该研究纳入72例既往接受过标准治疗的HER2突变转移性NSCLC患者，给予德曲妥珠单抗5.4mg/kg推荐剂量治疗。研究中有41.7%的患者接受过1线治疗，58.3%的患者接受过2线及以上治疗。中位随访9.8个月后，经独立评审委员会（IRC）评估的ORR达58.3%（其中2.9%疗效评价达CR），DCR为91.7%，mPFS达10.8个月，12个月无进展生存率高达55.1%[2]。这些数据与全球研究结果高度一致，有力证实了德曲妥珠单抗在中国患者群体中的确切疗效。
图2. DESTINY-Lung05研究中（A）患者基线特征；（B）肿瘤缓解情况；（C）PFS数据
打破脑转困境，突显治疗实力
DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究的汇总分析揭示了德曲妥珠单抗在合并脑转移的HER2突变NSCLC患者中的临床疗效。在采用5.4mg/kg推荐剂量治疗的基线期存在脑转移的患者亚组中，21.4%患者颅内肿瘤完全消失，经独立评审委员会确认的颅内客观缓解率（IC-cORR）达50%，颅内疾病控制率（IC-DCR）高达92.9%。此外，中位颅内缓解持续时间（IC-DoR）达到9.5个月[2]。这些数据证实，德曲妥珠单抗对于中枢神经系统转移灶也存在强效抗肿瘤活性。
表1. DESTINY-Lung01 和-02研究汇总分析颅内疗效数据
「循证起步，数据初表」
SHR-A1811、 GQ1005和BB-1701研究同步推进，早期数据拓展HER2突变篇NSCLC治疗视野
瑞康曲妥珠单抗在中国35家医学中心开展的一项多中心、单臂、II期研究—HORIZON-Lung研究，纳入了94例经标准治疗后进展的HER2突变NSCLC患者，研究中有26%的患者存在基线脑转移；患者中位既往治疗线数为2线，其中46%为1线，54%治疗线数≥2。结果显示，在中位随访8.7个月时，经IRC患者的ORR为73.4%（无CR患者），DCR达98.9%。截至数据截止日，PFS的成熟度为27%[3]。期待后续更长时间的随访数据公布，以进一步验证SHR-A1811的长期疗效和临床获益。
图3. SHR-A1811的II期研究中（A）患者基线特征；（B）疗效数据
另一款HER2靶向ADC药物GQ1005在2024年世界肺癌大会（WCLC）公布了其I期研究结果，这也是GQ1005首次人体试验的初始数据。在纳入的50例晚期HER2突变NSCLC患者中，52%患者既往接受过二线及以上治疗。在中位随访时间5.49个月后，40例可评估的NSCLC患者确认的ORR为20.0%，mPFS为7.23个月；12个月OS率为73.4%[4]。
图4. GQ1005的I期研究中（A）NSCLC患者基线特征；（B）疗效数据
在随后召开的2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，一项评估BB-1701治疗HER2突变/扩增的晚期或转移性NSCLC患者的II期研究结果显示：截至2024年9月5日，共46例NSCLC患者入组。其中40例（87.0%）为HER2突变患者，6例（13.0%）为HER2扩增患者。中位既往治疗线数为1线（范围：1-7线）。在36例可评估疗效的患者中，最佳总体缓解（BOR）为41.7%，DCR为94.4%[5]。
图5. BB-1701的II期研究中（A）患者基线特征；（B）疗效数据
总体而言，上述研究为HER2靶向ADC药物在NSCLC治疗中的探索提供了初步数据支持。尽管SHR-A1811、GQ1005和BB-1701在早期研究中展现出一定的治疗潜力，但由于样本量有限、随访时间较短以及研究阶段尚处于I/II期，其临床应用价值仍需更大规模、更长期的临床研究进一步验证。未来，随着更多数据的积累和研究的深入，这些创新药物有望为HER2突变晚期NSCLC患者提供更多治疗选择。
专家点评
纵观各项临床研究，由于入组患者基线特征存在明显差异（如脑转移比例、既往治疗情况及重要脏器功能储备等），各HER2 ADC药物的疗效无法直接进行横向比较。值得注意的是，德曲妥珠单抗的DESTINY-Lung02及DESTINY-Lung05研究是在I期试验确定R2PD剂量基础上深入开展的研究，结合DESTINY-Lung03及DESTINY-Lung04的多层次研究布局，德曲妥珠单抗构建了针对HER2变异人群更为完整的治疗体系，凸显其在HER2变异NSCLC领域中的精准定位和差异化优势。
从研究设计角度分析，德曲妥珠单抗的全球多中心DESTINY-Lung02研究覆盖了多样化患者人群，确保了其在广泛人群中的疗效和安全性评估，相较于局限于单一国家或地区的研究，其数据更具代表性和普适性。其次，不同药物对于疾病缓解情况有所差异，疗效评估是否能够达到CR也是临床决策的参考依据之一。另外， DESTINY-Lung01/02、HORIZON-Lung研究均表明，伴有脑转移患者预后较差，PFS显著短于无脑转移患者。而DESTINY-Lung02研究纳入了更高比例的脑转移患者（34.3% vs 26%）并展现出出色的颅内疗效。尽管DESTINY-Lung02研究纳入了更多肝肾功能储备受限患者以及经多线治疗的晚期患者，德曲妥珠单抗在长达15.8个月的随访中仍保持稳健的疗效表现，为患者提供了持久的临床获益。结合安全性数据，德曲妥珠单抗具有更低的血液学毒性和肝毒性。在此背景下，德曲妥珠单抗成功获批HER2突变晚期NSCLC后线治疗的适应证，成为我国首个且目前唯一*获批用于NSCLC的ADC药物。这一里程碑式的突破不仅为HER2突变NSCLC患者提供了全新的治疗选择，也推动了ADC药物在肺癌领域的临床应用。同时，德曲妥珠单抗已获得中国临床肿瘤学会（CSCO）指南和美国国家综合癌症网络（NCCN）指南的一致推荐，用于既往接受过系统治疗的HER2突变NSCLC患者。
除德曲妥珠单抗外，其他HER2 ADC药物在前期研究中也展现出积极的临床应用潜力。以HORIZON-Lung研究为例，SHR-A1811在中位随访8.7个月时达到73.4%的ORR，但PFS数据成熟度尚不足30%，需要更长期的随访来全面评估其近期及远期临床获益，后续研究结果值得期待。需要特别指出的是，HER2 ADC药物的疗效可能受到多种技术性因素的影响，包括抗体-药物偶联比的均一性、连接子的稳定性以及裂解方式等。因此，在临床实践中需结合患者的个体情况及药物特性进行精准选择，以实现治疗效果的最大化。
展望未来，德曲妥珠单抗在HER2突变晚期NSCLC一线治疗领域的布局正加速推进。DESTINY-Lung04研究作为关键性III期临床试验，正在探索德曲妥珠单抗对比标准治疗（帕博利珠单抗联合培美曲塞/铂类）一线治疗HER2外显子19或20突变的不可切除、局晚期或转移性非鳞状NSCLC患者的疗效与安全性，有望为HER2突变患者提供全新的一线治疗选择。与此同时，针对HER2过表达肺癌人群，DESTINY-Lung03研究的剂量拓展部分将进一步探索德曲妥珠单抗与免疫治疗联合/不联合化疗用于晚期或转移性HER2过表达非鳞状NSCLC患者的治疗潜力，为这一人群的治疗提供更多可能性。此外，随着HER2小分子抑制剂（如BAY 2927088、Zongertinib）的临床开发进展，HER2突变晚期NSCLC一线治疗策略不断丰富。目前，这两种药物的III期研究正在积极进行中，未来有望为HER2突变患者提供更多多样化的一线治疗选择。相信随着临床研究的深入开展和数据的持续积累，HER2突变晚期NSCLC的治疗格局将进一步优化，为患者带来更多生存获益和生活质量改善。
参考文献：
1. Janne, P.A., et al., Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2-mutant metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Final analysis results of DESTINY-Lung02. Journal of Clinical Oncology, 2024. 42(16_suppl): p. 8543-8543.
2. Cheng, Y., et al., Abstract CT248: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial. Cancer Research, 2024. 84(7_Supplement): p. CT248-CT248.
3. Li, B.T., et al., 1321MO Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2 (ERBB2)-mutant (HER2m) metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC) with and without brain metastases (BMs): Pooled analyses from DESTINY-Lung01 and DESTINY-Lung02. Annals of Oncology, 2023. 34: p. S762-S763.
4. Li, Z., et al. Trastuzumab rezetecan, a HER2-directed antibody–drug conjugate, in patients with advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer (HORIZON-Lung): phase 2 results from a multicentre, single-arm study. The Lancet OncologyThe Lancet Oncology. 2025 .
5. Zhou, C., et al., OA16.04 Preliminary Results from a FIH Study of GQ1005, A Novel HER2-ADC, in Patients with Advanced HER2-Expressing Solid Tumors and HER2-Mutated NSCLC. Journal of Thoracic Oncology, 2024. 19(10): p. S46.
6. Zhou, C., et al., 1296P A phase II study to evaluate the efficacy and safety of BB-1701 in advanced or metastatic NSCLC patients with HER2 mutation/amplification. Annals of Oncology, 2024. 35: p. S825.
*截至2025年2月
编辑：Axsean
审校：Axsean
排版：Uni
执行：Babel
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