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结直肠癌“精准化”进一步推进，免疫治疗持续发力
整理 | Sonia
2025年2月，美国国家综合癌症网络（NCCN）官网更新了结肠癌及直肠癌2025.V1版临床实践指南（以下简称指南）。此次更新中，根据近年来发布的许多重磅研究结果，对结直肠癌的精确分型、治疗、疾病监测方面进行了系统的更新。医学界小编整理了本次更新要点，与各位读者一起探索结直肠癌的临床策略的进展。
图1：NCCN 2025.V1版结直肠癌临床实践指南封面
结直肠癌指南更新共同要点：
分子分型进一步更新，免疫治疗药物选择扩充
dMMR/MSI-H分型定义全面更新
此次更新中，在结直肠癌的分子分型中全面拓展了dMMR/MSI-H分型的定义，进一步将其细化为“dMMR/MSI-H或具有超高突变表型的POLE/POLD1突变”。
（1）结直肠癌分型
MMR基因是DNA错配修复基因，它的表达缺失可导致微卫星不稳定（MSI）的发生。
①根据MSI表达状态将结直肠癌分成3型：MSI-low（MSI-L）、MSI-high（MSI-H）、微卫星稳定（MSS）。
②根据MSI、KRAS、BRAF状态和MLH1甲基化状态将III期结直肠癌分为2大类：MMR健全型（proficient MMR，pMMR）、MMR缺失型（deficient MMR、dMMR）。
（2）POLE/POLD1突变
①POLE/POLD1基因编码DNA聚合酶，在DNA复制过程中具有替换错误渗入的核苷酸的功能。POLE/POLD1核酸外切酶结构域内单核苷酸突变的积累形成超突变亚型。
②一项针对II/III期结肠癌预后相关的研究中，在6517例结直肠癌患者中，66例（1%）检测到POLE致病性体系突变，并且与dMMR互斥。
与pMMR相比，POLE突变和dMMR与复发风险降低显著相关（HR=0.34，p=0.006和HR=0.72，p=0.00035），POLE突变和dMMR组间差异不显著[1]。
③携带POLE/POLD1突变的结直肠癌患者预后较好，与新抗原表位对免疫的刺激有关，因此这些患者对免疫检查点抑制剂治疗反应良好。
免疫治疗地位进一步提升，药物选择推荐持续扩充
在此前未经过免疫治疗的dMMR/MSI-或具有超突变表型POLE/POLD1突变的可切除的异时转移的结直肠癌患者中，修改了初始治疗方案顺序，以检查点抑制剂免疫疗法为首选。
图2：修改后的dMMR/MSI-或具有超突变表型POLE/POLD1突变可切除异时转移结肠癌的工作流程
此次更新中，还增加了免疫治疗药物推荐的种类。除传统的纳武利尤单抗±伊匹木单抗、帕博利珠单抗、Dostarlimab外，还增加了Cemiplimab、Retifanlimab-dlwr、托利帕利单抗或替雷利珠单抗，并对推荐剂量进行了说明。
此外，还将纳武利尤单抗+伊匹木单抗新增为dMMR/MSI-H或具有超突变表型的 POLE/POLD1突变（例如，TMB>50 mut/Mb）患者的任意线（如果之前接受过检查点抑制剂单一疗法）治疗选择中。
图3：NCCN2025.V1 版结肠癌指南“晚期或转移性疾病的全身治疗-化疗”部分方案和剂量更新（相较于2024.V1，黄色标注为更新部分，直肠癌同）
ctDNA作用进一步阐明，不推荐用于常规疾病监测
此次指南更新指出，循环肿瘤（ctDNA）已经成为一种预后标志物，然而，目前没有足够的证据建议在临床试验之外常规使用ctDNA检测。不建议根据ctDNA结果降低护理和治疗决策。不建议使用ctDNA进行监测。
小肠放疗剂量全面修改
此次指南更新中将小肠放疗剂量修改为：限制Dmax 55 Gy内（将“50”修改为“Dmax 55”），V45 Gy应<195cc（将“≤150 cc”修改为“＜195cc”）（删除“以避免肠袋”），或V 50（将“V 15”修改为“V 50”） 应≤30 cc（将“＜120”修改为“≤30”）以避免个别小肠袢（如果可能）。
BRAF V600E突变阳性患者二线及后续治疗出现新选择
对于既往未接受过相应治疗的BRAF V600E 突变阳性患者，在二线及后续治疗的生物标志物导向治疗部分，新增“Encorafenib +（西妥昔单抗或Panitumumab） + FOLFOX 方案”作为 BRAF V600E突变阳性的2B类推荐，即将FOLFOX方案添加至原有方案中。
结肠癌指南更新其余要点
★增强MRI成为结肠癌患者肝脏转移随访监测重要选择
此次结肠癌指南更新将增强MRI新增为在原有FDG-PET/CT、FDG-PET/MRI基础上，可考虑用于评估图像引导肝脏定向治疗（即热消融、放射栓塞）或随访期间连续CEA升高后的反应和肝脏复发的影像学检查手段。
直肠癌指南更新其余要点
★ 新增了FOLFIRINOX方案作为pMMR/MSS可切除同步肝脏和/或肺部转移直肠癌患者的新辅助化疗选择
★ 根据T1、N0经肛门局部切除后的病理结果的直肠癌处理流程的路径更新（pT1、具有高风险特征的NX或pT2、NX部分）
图4：根据T1、N0经肛门局部切除后的病理结果的直肠癌处理流程的路径更新（pT1、具有高风险特征的NX或pT2、NX部分）
除以上关键内容整理，本次结直肠癌指南更新详细要点见下表：
参考文献：
[1] Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016 Nov;1（3）:207-216.
审核专家：徐蔚然教授
责任编辑：Sheep
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