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聚焦EGFR ex20ins检测，助力肺癌精准治疗迈向新高度。
近年来，靶向治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）领域取得了显著进展，尤其是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）及单抗类药物的研发与应用，大幅提高了患者的生存时间和生活质量。其中，EGFR ex20ins在中国NSCLC患者中发生率约为3%～5%[1]，目前已有多个针对性靶向药物研发。随着埃万妥单抗成功开展III期临床研究并取得重要成果，成为国内首个且目前唯⼀获批用于EGFR ex20ins晚期NSCLC⼀线治疗的靶向药物，开启了我国EGFR ex20ins晚期NSCLC靶向治疗新时代。那么，精准检测EGFR ex20ins这一突变亚型也成为临床关键需求。值此契机，医学界肿瘤频道特邀中国医学科学院肿瘤医院应建明教授探讨EGFR ex20ins检测的临床意义、现状挑战以及未来发展方向，助力精准治疗的实施。
需求升级|埃万妥单抗在我国大陆获批，推动精准治疗迈向新高度
近年来，随着肺癌精准治疗的迅速发展，新型治疗药物层出不穷，极大地改善了肺癌患者的生存预后。精细化NSCLC驱动基因分子分型是精准靶向治疗的基石。作为仅次于19号外显子缺失突变（ex19del）和21号外显子L858R点突变（L858R）的第三大EGFR突变 [2] ，EGFR ex20ins的临床需求逐渐显现。
与EGFR常见突变的患者比较，EGFR ex20ins患者整体预后较差，类似于EGFR野生型[3]。这类患者从传统化疗、第一代、第二代、第三代EGFR TKI和免疫治疗中的获益有限[4]。然而，III期PAPILLON研究结果显示，埃万妥单抗联合化疗组经BICR评估的中位PFS为11.4个月，显著优于化疗组的6.7个月（HR=0.4, P<0.0001），且在各亚组中保持⼀致[5]。其中，亚洲亚组中埃万妥单抗联合化疗组患者经研究者评估的中位PFS长达14.1个月，可使疾病进展或死亡风险降低69%[6]。
基于这一突破性研究成果，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准埃万妥单抗与卡铂和培美曲塞联合用药，适用于经检测确认携带EGFR ex20ins的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。埃万妥单抗的获批及舒沃替尼等针对EGFR ex20ins靶向治疗药物的研发对筛选EGFR ex20ins阳性患者提出了更高的要求。除此之外，国内外多部权威指南均明确指出[7-9]，检测EGFR ex20ins有诊断和治疗意义。
因此，临床对EGFR ex20ins突变的检测需求升级。该突变从以往的“次要关注”对象，转变为如今“必须检测”的驱动基因。这一转变体现了精准医疗理念的深入，也标志着肺癌诊疗进入了更加精细化的时代。目前，国内外肺癌临床管理指南均推荐在进行常规EGFR突变检测时，应涵盖EGFR ex20ins检测[7,8,10]。
现状与挑战|EGFR ex20ins检测的不足与应对，NGS为首选
EGFR ex20ins检测作为常规EGFR突变检测的关键一环，在检测对象、样本种类及检测时间点上，均与EGFR突变检测保持一致。 目前，EGFR突变基因检测主要采用技术成熟、普及性及可及性较高的聚合酶链反应（PCR）和二代测序（NGS）。 NGS技术可以⼀次性、特定时间产生覆盖基因组特定区域（从数个基因到数百个基因以至外显子组或全基因组）的高通量数据。 而PCR可能覆盖能力有限，可能会导致诊断不足。
然而，EGFR ex20ins变异类型众多，在我国目前已知的亚型约85种[11]，且各亚型的突变频率分布呈现明显的长尾现象。理论上NGS可检出目前已报告的所有EGFR ex20ins变异形式，因此建议首选基于NGS的全面测序平台。但在我国临床实际应用中，由于检测成本和可及性等因素，初次检测使用PCR技术的情况更为多见。然而，目前我国临床使用的PCR检测试剂盒覆盖能力有限，存在明显漏检风险，国外临床试验和多项真实世界数据分析均提示[12,13]，仅使用PCR检测预计会漏检约50%的EGFR ex20ins NSCLC患者。
尽管如此，基于PCR的检测可作为EGFR ex20ins的常规检测方法，对于PCR检测驱动基因全阴性的患者，建议在条件允许的情况下使用NGS进行复测，以最大限度地减少漏检的可能性，确保患者能够得到准确的诊断和合适的治疗。
未来展望|技术革新与临床规范，推动NSCLC全程管理迈向个体化新时代
技术革新与临床规范并重是未来核心方向。 未来需要联合全国多家中心的数据建立针对 EGFR ex20ins的大数据平台，全面了解中国EGFR ex20ins阳性患者的临床病理特征和分子流行病学特征，从而更好地指导临床诊疗。 其次，虽然ctDNA检测的灵敏度不及组织和细胞学检测，但液体检测采样流程便捷，便于实现疗效监测及耐药机制探索。 因此探讨液体活检等分子检测技术在治疗动态监测中的应用，有助于优化肺癌患者的全程管理，以及探索联合治疗模式。
总之，在精准治疗时代，EGFR突变的检测与治疗正迎来新的机遇和挑战。随着埃万妥单抗的获批以及检测技术的不断优化，患者获得了显著的生存获益和新的希望。未来，检测技术的持续发展有望进一步突破异质性的限制，推动NSCLC的全程管理迈向个体化新时代。
专家简历
应建明 教授
主任医师，博士生导师
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院病理科主任
分子肿瘤学全国重点实验室PI
国家高层次人才特支计划科技创新领军人才
享受国务院政府特殊津贴专家
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会主任委员
中国临床肿瘤协会肿瘤病理专委会副主任委员
中国抗癌协会个案管理专委会副主任委员
中国研究型医院学会超微及分子病理专委会副主任委员
国家肿瘤质控中心单病种质控专家委员会委员、病理工作组组长
国家药品监督管理局医疗器械技术评审专家咨询委员会委员
中国合格评定国家认可委员会CNAS认可评审专家、评定专家
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参考文献：
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