首开先河|周彩存教授：埃万妥单抗在中国大陆获批，开创EGFR ex20ins突变晚期NSCLC一线靶向治疗新时代！

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埃万妥单抗在中国大陆正式获批EGFR ex20ins晚期NSCLC一线适应症，开创靶向治疗新时代！

EGFR ex20ins突变作为非小细胞肺癌（NSCLC）中第三大EGFR突变亚型[1]，长期以来因靶向治疗响应不佳而面临巨大临床挑战。基于PAPILLON研究，今日，埃万妥单抗正式获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准与卡铂和培美曲塞，适用于经检测确认携带表皮生长因子受体（EGFR）20 号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗，成为EGFR ex20ins突变晚期NSCLC一线治疗新标准。值此契机，医学界肿瘤频道特邀上海市东方医院周彩存教授对埃万妥单抗在中国大陆获批及EGFR ex20ins突变晚期NSCLC治疗领域相关研究进展发表真知灼见，以启迪临床实践。

1.EGFR突变是NSCLC中的最常见的驱动基因，EGFR ex20ins突变是第三大EGFR突变。能否请您简单谈谈EGFR ex20ins晚期NSCLC的治疗现状以及该领域面临的主要挑战？

周彩存 教授

EGFR ex20ins突变是EGFR突变的第三大常见亚型，其在NSCLC中的发生率约为0.3%~2.9%，约占EGFR突变NSCLC患者的2%~5%，尤其多见于亚洲、不吸烟、肺腺癌患者[2]。这一突变具有高度异质性，目前已发现100余种亚型[3]。然而，临床对于这一亚型NSCLC的认知不足，治疗策略仍缺乏统一标准。

对于EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者，传统一代至三代EGFR TKI靶向治疗疗效并不理想。主要原因可能在于EGFR ex20ins突变可改变了药物结合口袋的空间构型，形成空间位阻，导致小分子TKI药物难以进入药物结合口袋内[4]，从而使得传统EGFR TKI靶向治疗药物临床缓解率较低。目前我国对于EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的一线治疗仍以化疗为主，但获益有限，中位无进展生存期（PFS）仅为4-6个月[5]。多项研究表明，EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者的生存预后差，中位总生存期（OS）为1年[6,7]。因此，EGFR ex20ins突变型晚期NSCLC患者存在未被满足的临床需求，亟需更有效的治疗方案。

此外，当前临床对于EGFR ex20ins突变NSCLC的临床特征及生物学特性了解不足，且EGFR ex20ins突变检测尚未能覆盖所有亚型，部分患者未能被精准识别。因此，在临床实践中需加强多中心协作，推动标准化检测和分层治疗，助力精准化治疗。

2.III期PAPILLON研究初步研究结果发布在2023 ESMO大会上，并刊登在NEJM上，验证了EGFR-MET双特异性抗体埃万妥单抗在EGFR ex20ins晚期NSCLC一线治疗中的显著疗效。您作为PAPILLON研究的Leading PI，能否请您解读一下这项研究的关键数据及其对EGFR ex20ins突变NSCLC治疗的影响？

周彩存 教授

大分子双特异性抗体与EGFR TKI作用机制不同，不通过作用于EGFR胞内激酶结构域，而是作用于EGFR胞外结构，并能够促进内化和降解EGFR，从而发挥抗肿瘤活性。作为双特异性抗体的代表药物，埃万妥单抗靶向EGFR和c-MET，通过同时结合这两个靶点，阻断肿瘤细胞的信号通路，有效抑制肿瘤细胞的生长和增殖；同时，它还能促进受体的内吞作用，减少细胞表面的受体数量，进一步削弱肿瘤细胞的信号传导能力；此外，埃万妥单抗还能通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP），增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤效果，从而发挥更强的抗肿瘤作用[8]。研究还表明[9]，埃万妥单抗与化疗联合使用具有协同作用，这些特性共同为埃万妥单抗联合化疗在晚期NSCLC治疗中的成功应用提供了有力支撑。

为深入探索埃万妥单抗联合化疗在EGFR ex20ins晚期NSCLC中的疗效，PAPILLON研究应运而生。PAPILLON研究是一项随机对照的III期临床研究，旨在头对头比较埃万妥单抗联合化疗与单独化疗在EGFR ex20ins晚期NSCLC一线治疗中的疗效与安全性[8] 。

研究结果显示，总人群中，埃万妥单抗联合化疗组经BICR评估的中位PFS达11.4个月，显著优于化疗组的6.7个月（HR=0.40；95%CI 0.30~0.53；P<0.001），联合组18个月PFS率为31%，化疗组仅为3%，相差10倍；在预先定义的亚组中观察到埃万妥单抗联合化疗带来一致的PFS获益。特别是在亚洲人群中[10]，埃万妥单抗+化疗组的中位PFS达14.1个月，较化疗组的6.7个月，延长近2倍（HR=0.31）。

埃万妥单抗联合化疗在缩瘤效果上也显著优于化疗。两组中位至缓解时间分别为6.7周和11.4周，两组ORR分别为73%与47%[8]。

此外，埃万妥单抗联合化疗组也显著延长首次后续治疗后的PFS（PFS2）（NE vs. 17.2个月，HR=0.49，P=0.001），第2次疾病进展或死亡风险降低51%[11]。这一结果表明，EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者一线使用埃万妥单抗联合化疗可取得更好的获益，确立了这一方案可作为一线标准治疗。

安全性方面[13]，虽然联合组严重不良事件（AEs）发生率略高（37%），但AEs导致死亡的发生率较低（5%）。埃万妥单抗联合化疗的AEs以化疗相关血液学毒性为主，埃万妥单抗特有的皮疹和输液反应均可控可耐受，未增加治疗相关死亡率。

总之，PALILLON研究表明埃万妥单抗联合化疗在EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者中表现出显著的临床获益和可管可控的安全性。这一研究结果支持了埃万妥单抗相关适应症在国内获批，为中国EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者带来一线标准治疗选择。基于该研究，埃万妥单抗联合含铂双药化疗是CSCO NSCLC指南（推荐等级：III级）与NCCN指南（推荐等级：I级）EGFR ex20ins突变NSCLC一线目前唯一推荐靶向方案[12,13]。

3.2025年2月，埃万妥单抗在我国正式获批用于EGFR ex20ins突变晚期NSCLC一线治疗。基于此，能否请您谈谈埃万妥单抗获批对我国NSCLC临床实践的影响，以及您对未来该领域的研究方向和治疗前景有何展望？

周彩存 教授

埃万妥单抗的获批标志着中国EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者正式告别“纯化疗时代”，进入靶向联合治疗的新阶段。这一突破性疗法不仅显著延长生存期，其免疫调节特性还可能带来“长拖尾效应”，为部分患者提供潜在治愈机会。

未来，期望埃万妥单抗在国内上市后能够获得更多的适应症，进一步延长患者的生存期；期望国内的指南进一步升级，推动国内指南将埃万妥单抗推荐级别提升至I级，更好地指导临床实践。此外，更期望埃万妥单抗能够从晚期治疗扩展到早期和局部治疗，从生存到治愈，最终实现“全病程覆盖”，让所有EGFR ex20ins突变患者均能受益于精准治疗。总之，埃万妥单抗的获批为EGFR ex20ins突变患者带来了新的希望，期待它在未来的临床应用中继续取得成功，为更多患者带来治疗机会。

专家简介

周彩存 教授

主任医师、教授、博士生导师

• 上海市东方医院肿瘤科主任

• 同济大学医学院肿瘤研究所所长

• 国际肺癌研究协会（IASLC）候任主席

• 中国医促会胸部肿瘤学分会 主任委员

• 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会 主任委员

• 中国抗癌协会非小细胞肺癌专委会 主任委员

• 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 主任委员

• 上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会 主任委员

• 中国医师协会肿瘤分会 常委

• 上海市抗癌协会 副理事长

• 上海市医师协会肿瘤分会 副会长

• 上海市医学会肿瘤分会 副主任委员

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参考文献：

[1]Kosaka T, Yatabe Y, Endoh H, et al. Mutations of the epidermal growth factor receptor gene in lung cancer: biological and clinical implications. Cancer Res. 2004 Dec 15;64(24):8919-23.

[2]Burnett H, Emich H, Carroll C, et al. Epidemiological and clinical burden of EGFR Exon 20 insertion in advanced non-small cell lung cancer: A systematic literature review. PLoS One. 2021 Mar 8;16(3):e0247620.

[3]Ou SI, Hong JL, Christopoulos P, et al. Distribution and Detectability of EGFR Exon 20 Insertion Variants in NSCLC. J Thorac Oncol. 2023 Jun;18(6):744-754.

[4]Robichaux JP, Elamin YY, Tan Z, et al. Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20-selective kinase inhibitor in non-small cell lung cancer. Nat Med. 2018 May;24(5):638-646.

[5]Ou SI, Lin HM, Hong JL, et al. Real-World Response and Outcomes in Patients With NSCLC With EGFR Exon 20 Insertion Mutations. JTO Clin Res Rep. 2023 Aug 16;4(10):100558.

[6]Bazhenova L, Minchom A, Viteri S, et al. Comparative clinical outcomes for patients with advanced NSCLC harboring EGFR exon 20 insertion mutations and common EGFR mutations. Lung Cancer, 2021, Dec;162:154-161.

[7]Kwon CS, Lin HM, Crossland V, et al. Non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutation: a systematic literature review and meta-analysis of patient outcomes. Curr Med Res Opin, 2022, 38(8): 1341-1350.

[8]Zhou CC, Tang KJ, Cho BC, et al. Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions. N Engl J Med. 2023 Nov 30;389(22):2039-2051.

[9]Girard N, Park K, Tang KJ，et al. Amivantamab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy as First-line Treatment in EGFR Exon 20 Insertion–mutated Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) Primary Results From PAPILLON, a Randomized Phase 3 Global Study. 2023 ESMO. LBA5.

[10]Zhou CC, Tang KJ, Liu B, et al. Amivantamab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy as a First-line Treatment Among Asian Patients With EGFR Exon 20 Insertion–mutated Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC): PAPILLON Subgroup Analysis. 2023 ESMO Asia. 513MO.

[11]Felip E, Shu C, Aguilar A, et al. Amivantamab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy as First-Line Treatment in EGFR Exon 20 Insertion–mutated Advanced NSCLC: Analysis of PostProgression Endpoints From PAPILLON. 2024 ELCC. 2MO.

[12]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）.

[13]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Non-Small Cell Lung Cancer（Version 3.2025）.

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