前言
手术切除是转移性结直肠癌（mCRC）患者唯一可以达到近似根治效果治疗选择1。对于初始可手术切除的mCRC，近年来随着外科技术和理念的更新以及对肿瘤生物学认识的深入，其围手术期的个体化和分层治疗策略成为了研究热点。而对于判断为不可切除的mCRC，转化治疗的重要性不言而喻。转化治疗的核心在于通过综合运用化疗、靶向疗法等药物将原本临床上判定为不可手术切除的mCRC，转化为可手术切除1。在转化治疗中，客观缓解率（ORR）不仅是评估治疗效果的直接指标，同时也是预测患者预后、延长生存期的重要因素。西妥昔单抗β是我国自主研发的靶向EGFR的单克隆抗体。临床研究显示，西妥昔单抗β与FOLFIRI联合方案用于RAS/BRAF基因野生型mCRC患者的一线治疗2，中位无进展生存期（PFS）显著延长至13.1个月，患者的ORR也高达69.1%。这一系列数据不仅有力证实了西妥昔单抗β的治疗优势，更彰显了其在转化治疗领域的巨大潜力。为此，医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心陈功教授就西妥昔单抗β注射液的临床价值及mCRC领域的前沿进展发表学术观点，以惠及更多mCRC患者。
- 陈功 教授 -
主任医师，博士研究生导师
中山大学肿瘤防治中心结直肠科副主任
学术兼职：
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、常务理事
2015-2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）学术委员会委员
广东省抗癌协会大肠癌专委会前任主任委员
2019年第三届“国之名医.优秀风范”获得者
CSCO结直肠癌专委会副主任委员、秘书长
CSCO结直肠癌指南专家组副组长、执笔人
CSCO微创外科专委会、老年肿瘤防治专委会副主任委员
中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员
第一或通讯作者发表论文：Dis colon & rectum, J Cancer Res Clin Oncol, Ann Oncol, Int J Colorectal Dis, BMC Cancer, Cancer, British J Cancer, Plos ONE, Chinese Journal of Cancer(Cancer Communication.), Scientific Report, Cancer Medicine, NEJM (通讯)，J Haemtology & Oncology, ImmunoOncology, Lancet Gastroenterol Hepatol，Cancer Cell
精益求精，探寻结直肠癌围术期精准治疗
Q1：外科手术在结直肠癌治疗中一直占据着十分重要的地位，您在结直肠癌外科领域耕耘多年，积累了丰富的临床经验。您认为在精准医疗时代，结直肠癌外科医生应如何实现结直肠癌围手术期的全面、精准化治疗？
陈功教授
中山大学肿瘤防治中心
对于可切除的结直肠癌患者，外科手术是主要的治疗手段。在结直肠癌传统的根治性手术治疗中，可通过术前新辅助和术后辅助治疗等围手术期精准化治疗策略提高手术效果，尤其在分子治疗时代，精准的分子分型有助于患者选择适合的治疗方案。例如，微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌患者可优先选择新辅助免疫治疗，从而提高器官保留率，并减少外科手术的患者的数量3。此外，术后通过微小残留病灶（MRD）检测，可以优化治疗决策，避免不必要的化疗4。
在结直肠癌精准化外科治疗时代，对于局部进展期直肠癌，术前新辅助治疗有望改变患者的治疗模式。通过精准的核磁共振分期，患者有望在实现疗效的同时保留器官功能。另外，围手术期的精准化管理能够将原本不适合手术的晚期结直肠癌患者（肝转移、肺转移及腹膜转移）转化为可手术，从而提高手术治疗的可行性和有效性。
化险为夷，洞察结直肠癌转化治疗格局
Q2：随着结直肠癌治疗的不断进步，转化治疗作为一种将不可切除的转移性肿瘤转化为可切除状态的策略，得到了广泛的认可。可否请您分享下目前结直肠癌转化治疗的格局？以及在转化治疗过程中需要考量哪些因素？
陈功教授
中山大学肿瘤防治中心
转化治疗是指将初始无法手术切除的肿瘤通过综合治疗转化为可手术切除状态1。转化主要分为两类。第一类是技术转化，例如通过新辅助化疗使局部进展期结直肠癌的肿瘤缩小，从而实现可手术切除。这种方法在结直肠癌肝转移及其他复杂病例中应用较为广泛。此外，随着外科治疗技术的进步，许多原本不可手术切除的肿瘤变得也可以手术。
第二类转化治疗是指生物学行为转化，旨在通过控制肿瘤的生物学行为降低术后复发风险。在临床实践中，常常在肿瘤生物学层面进一步控制疾病后再进行手术5。例如，针对结直肠癌肝转移的研究显示，肝移植可以治疗结直肠癌肝转移多发病灶6。肝移植前有效控制肿瘤的生物学行为有助于顺利进行肝移植，为进一步观察和等待手术到来提供时间。此外，随着更有效的全身治疗方案的出现，这种生物学行为的转化治疗将变的更加可行。总体而言，转化治疗的应用范围和使用场景将不断扩大，“一切皆有可能”的理念将变得日益真实。
在结直肠癌转化治疗过程中，需要考虑三个关键因素。首先是患者的个人因素，包括患者的身体状况、家庭支持和治疗意愿。另外，临床医生需要评估患者所需的转化方案。转化治疗通常包括化疗联合靶向药物。根据患者的基因状态，针对MSI-H型结直肠癌，推荐进行免疫治疗；对于微卫星稳定（MSS）型结直肠癌，则需根据原发肿瘤的部位和基因突变情况选择合适的化疗方案7。同时，转化治疗的成功还取决于肿瘤的生物学行为。相似的治疗方案在不同患者身上可能产生不同疗效，因此了解肿瘤的生物学特性至关重要。总体而言，临床医生应时刻跟进转化治疗的最新进展，各科室之间也应加强协作，以确保在成功转化后能够及时实施相应的局部治疗。
推陈出新，解锁结直肠癌围术期诊疗新篇
Q3：随着国产创新药物的发展、国内越来越多的医生参加到临床研究中去。请问今年结直肠癌围手术期治疗领域有哪些您重点关注的中国临床研究？您对未来结直肠癌的诊疗趋势有何期待？
陈功教授
中山大学肿瘤防治中心
围手术期中的新辅助治疗近来受到了广泛关注，其中，新辅助免疫治疗较为特殊。近年来我国对于PD-1/PD-L1/CTLA-4抑制剂等免疫药物的研发已具备了得天独厚的资源，药物可及性愈加提高，同时在各大药企的资助下，由临床医生发起的临床研究也越来越多，在MSI-H结肠癌领域，新辅助免疫治疗探索正在如火如荼的开展中。如徐瑞华教授牵头的Neoshot研究8是中国首个探索新辅助免疫组合疗法针对可根治性手术切除MSI-H/dMMR局部进展期结肠癌的III期临床研究，治疗方案采用了CTLA-4抑制剂IBI310联合PD-1抑制剂信迪利单抗的双免疫治疗。此外，我们团队在徐瑞华教授的带领下开展的信迪利单抗联合放化疗治疗局部进展期直肠癌的研究9已经取得结果，并在2024年发表于Cancer Cell。同时，我们也非常关注BRAF突变等少见突变的患者，希望针对晚期患者的治疗能前移至局部进展期，包括II、III期结直肠癌的术前新辅助治疗，在更早期为患者带来获益。相信随着越来越多国产新药的上市，我们临床医生发起的临床研究所采用的治疗药物更加可及，以解决更多临床问题，最终惠及患者。
别开生面，西妥昔单抗β拓展mCRC治疗版图
Q4：西妥昔单抗β作为我国自主研发的、靶向EGFR的单克隆抗体2.4类改良型生物新药，通过其显著的疗效，以及安全性的提升，已经获批上市。请您结合临床经验谈谈该药物的上市给mCRC的临床诊疗实践带来哪些影响？
陈功教授
中山大学肿瘤防治中心
西妥昔单抗β的上市无疑会给mCRC的临床诊疗实践带来很多积极影响。其一在于西妥昔单抗β的作用机制，改良的晶体构型主要针对传统西妥昔单抗可能出现的皮疹、输注反应等不良反应导致患者耐受性降低的痛点。相信西妥昔单抗β上市后可与西妥昔单抗形成优势互补的状态，共同为患者带来获益。
其二，两药或形成良性竞争局面。尽管西妥昔单抗在国内已上市近20年，但多年以来，国内CRC领域再无抗EGFR同类靶点产品问世，导致中国晚期CRC患者在药物选择上存在巨大的未被满足的临床需求。西妥昔单抗β的上市打破了传统西妥昔单抗在中国的“垄断”局面，将为我国mCRC患者提供新的治疗选择。同时，药物选择增加之后可能在诸多方面形成良性竞争，如西妥昔单抗的价格或将进一步降低，减轻患者经济负担，提高药物可及性，真正惠及mCRC患者。
其三，从临床医生角度来看，西妥昔单抗已上市多年，近年来相关临床研究越来越少，其“垄断”局面导致由临床医生作为研究者发起的小型临床研究的开展变得困难，因而难以解决临床中遇到的实际痛点。国产西妥昔单抗β上市后，科研发展会再度蓬勃，也会为研究者发起的临床研究带来便利，解决更多临床实际问题。总而言之，期待西妥昔单抗β上市带来的这些改变为mCRC患者的治疗带来更多获益。
参考文献：
1. 张钰洋, 等. 结直肠癌肝转移转化治疗的研究进展 . 中华胃肠外科杂志. 2021,24 (01): 85-93
2. Han, B, et al., Cancer incidence and mortality in China, 2022. Journal of the National Cancer Center, 2024. 4(1): p. 47-53.
3. Otano I, et al. Neoadjuvant nivolumab and relatlimab in locally advanced MMR-deficient colon cancer: a phase 2 trial. Nat Med. 2024 Nov;30(11):3284-3290.
4. Dasari A ,et al. ctDNA applications and integration in colorectal cancer: an NCI Colon and Rectal–Anal Task Forces whitepaper. Nature Reviews Clinical Oncology, 2020(Suppl. 15):1-14.doi: 10.1038/s41571-020-0392-0. Epub 2020 Jul 6.
5. 李斌奎,等. 结直肠癌肝转移诊疗新理念与新策略. 中华转移性肿瘤杂志. 2018,1(3):52-61.
6. René Adam, et al.Liver transplantation plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with permanently unresectable colorectal liver metastases (TransMet): results from a multicentre, open-label, prospective, randomised controlled.The Lancet, Volume 404, Issue 10458, 1107 – 1118.
7. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2024. 北京：人民卫生出版社，2024.
8. Rui-Hua Xu, et al. Neoadjuvant treatment of IBI310 (anti-CTLA-4 antibody) plus sintilimab (anti-PD-1 antibody) in patients with microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient colorectal cancer: Results from a randomized, open-labeled, phase Ib study. 2024 ASCO, abstract 3505.
9. Xiao WW, et al. Effect of neoadjuvant chemoradiotherapy with or without PD-1 antibody sintilimab in pMMR locally advanced rectal cancer: A randomized clinical trial. Cancer Cell. 2024 Sep 9;42(9):1570-1581.e4.
撰写：Ruth
审校：Robert
排版：Yian
执行：Babel
本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。
