作者：Tony
与欧美人种不同的是，亚洲肺癌患者EGFR突变率高，约达到50%[1]，有更多机会使用靶向治疗，也正因此，EGFR-TKI被称为上帝送给亚洲人的“礼物”。
不过，由于在过去的很长一段时间内，早期肺癌并不进行广泛的驱动基因突变检测，所以包括EGFR突变在内的驱动基因突变与早期肺癌预后的关系并不明确。
为此，上海市肺科医院研究团队基于医院接诊数据中952例符合条件的早期肺腺癌患者，探索了EGFR驱动基因对临床I期肺腺癌的预后影响[2]，相关结果发表于《胸外科年鉴》。
EGFR突变给纯实性肺癌带来更高的复发风险
研究回顾性分析了952例接受手术切除并接受致癌驱动基因突变检测的患者数据，其中485例患者是纯实性肺癌，467例患者是磨玻璃肺癌。
这两种肺癌的区分，其实和肺结节的状态有关。我们知道肺结节的发生率很高，我国约有1.5亿肺结节患者，其中良性结节占比≥90%[3]，这也意味着我国每年约有1500万恶性肺结节患者需要接受诊疗，而我国每年新增肺部恶性肿瘤患者约为106万人[4]。
肺结节根据密度的不同，可以分为纯实性结节（指病灶完全掩盖住肺实质的结节）和磨玻璃结节（也叫亚实性结节），磨玻璃结节又分为纯磨玻璃结节（指病灶没有遮盖肺实质，支气管和血管尚可辨认的结节）和混杂性磨玻璃结节（指病灶遮盖住部分肺实质的结节）[5]。
因此，根据患者确诊疾病时的肺结节状态，区分为了纯实性肺癌和磨玻璃肺癌。
此次研究纳入的患者中，581例患者 (61%)检测到EGFR突变，并且在非吸烟患者、女性和磨玻璃肺癌患者中更为常见。
在生存分析方面，截止末次随访，有231名患者复发（24.3%），并有98名患者死亡（10.3%），分析显示EGFR突变并不会带来更高的复发和死亡风险。
不过，在进一步分析纯实性肺癌组和磨玻璃肺癌组的患者数据后发现：在磨玻璃肺癌组中，存在EGFR突变的患者没有表现出更高的复发和死亡风险；在纯实性肺癌组中，EGFR突变是影响患者无复发生存时间（RFS）和远处复发的独立危险因素，在校正其他预后因素的干扰影响下，相比EGFR野生型患者，存在EGFR突变的患者复发风险升高42%。
因此，研究分析显示，EGFR突变会给纯实性肺癌带来更高的复发/转移风险，却不会对磨玻璃肺癌带来显著的不良影响。
早期EGFR突变肺癌的辅助治疗
携带驱动基因的肺癌，是一个非常特殊的群体。从治疗而言，有驱动基因意味着可以吃靶向药，这无疑是个好消息；但从理论来说，驱动基因驱动肺癌发生发展，携带驱动基因可能会导致肺癌侵袭性更强。
上述研究中，我们就看到磨玻璃肺癌不受EGFR突变的影响，但是纯实性肺癌如果携带EGFR突变，就不能不考虑术后辅助治疗的问题了，通过合理的辅助治疗最大程度的保障治疗效果，规避复发/转移的风险。
近年来，EGFR-TKI也为早期EGFR突变肺癌的术后辅助靶向治疗带来了革新。
II期SELECT研究[6]旨在评估厄洛替尼用于IA-IIIA期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）术后辅助治疗的疗效和安全性。结果显示患者无病生存期（DFS）显著优于历史对照组，2年DFS率达88％，揭示了早期EGFR突变NSCLC患者可以通过辅助靶向治疗获益。
III期EVIDENCE研究[7]探索了II-IIIA期EGFR突变NSCLC患者术后使用埃克替尼辅助治疗对比辅助化疗的疗效和安全性，两组的中位DFS为47.0个月 vs 22.1个月，患者疾病复发或死亡风险降低了64% 。
III期ADAURA研究[8]评估了奥希替尼用于IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者手术后辅助治疗的疗效和安全性。在II-IIIA期患者中，奥希替尼组对比安慰剂组的中位DFS为65.8个月 vs 21.9个月，降低疾病复发或死亡风险77%，奥希替尼辅助治疗的4年DFS率达70%。在IB-IIIA期总人群中，奥希替尼组相比安慰剂组可带来显著的总生存期（OS）获益，5年OS率分别为88% vs 78%，患者疾病复发或死亡风险下降51%。
目前，奥希替尼已在我国批准用于IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者手术切除后的治疗；埃克替尼批准用于II-IIIA期EGFR突变NSCLC术后辅助治疗。
随着EGFR-TKI术后辅助治疗的成功，如何精准筛选获益人群、精准管理术后患者、优化辅助治疗策略成为了NSCLC辅助靶向治疗需要思考的新问题。
也正因此，针对纯实性肺癌手术后辅助治疗的决策，需要进行更加个性化的评估，其中涉及影像学特征、病理学类型、高危因素分析、手术切除范围、淋巴结清扫程度和基因突变情况等。
从EGFR突变被发现，到如今影响早期纯实性肺癌的预后，曾经每一个争论不休的问题，都会随着证据一步一步的积累，而逐渐走向清晰。我们也期待在更多临床证据的搭建下，让更广泛的肺癌患者生命熠熠生辉！
图片来源：摄图网
参考文献
[1] Rosell, R., et al., Screening for Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Lung Cancer. New England Journal of Medicine, 2009. 361(10): p. 958-967.
[2]https://doi.org/10.1016/j.athoracsur.2023.05.031
[3] 李辉. 肺结节临床研究任重道远[J]. 中华医学杂志,2021,101(33):2569-2570.
[4] Office for Cancer Registry, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, China
[5]赫捷,李霓,陈万青,等. 中国肺癌筛查与早诊早治指南(2021,北京)[J]. 中国肿瘤,2021,30(2):81-111.
[6] Pennell NA, Neal JW, Chaft JE, et al. SELECT: A Phase II Trial of Adjuvant Erlotinib in Patients With Resected Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2019;37(2):97-104.
[7] He J, Su C, Liang W, et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II-IIIA EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (EVIDENCE): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021;9(9):1021-1029.
[8] Herbst RS, Wu YL, John T, et al. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial. J Clin Oncol. 2023 Apr 1;41(10):1830-1840.
