肺癌，第二代ROS1高效靶向药新适应症获批【他雷替尼】

近期，国家药品监督管理局（NMPA）官网最新公示，由葆元医药（现为Nuvation Bio旗下公司）申报的己二酸他雷替尼胶囊（taletrectinib，AB-106）获批新适应症。他雷替尼为新一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI），葆元医药与信达生物共同负责该产品在大中华区的开发和商业化。根据公示，该药本次获批用于未经ROS1-TKI治疗的 ROS1阳性局部晚期或转移性NSCL成人患者。此前，2024年12月20日，NMPA已批准他雷替尼用于治疗经 ROS1-TKI 治疗失败的 ROS1 阳性局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者。

截图来源：NMPA官网

他雷替尼是一种口服、强效、脑渗透、新一代选择性ROS1抑制剂。该产品此前获得了美国FDA授予的用于治疗ROS1阳性NSCLC的突破性疗法认定，以及被CDE纳入突破性治疗品种，用于既往经ROS1 TKI治疗、既往未经ROS1 TKI治疗的晚期或转移性ROS1阳性NSCLC成人患者。

2021年6月，葆元医药与信达生物签订了独家许可协议，在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）共同开发和商业化他雷替尼。值得一提的是，2024年3月，葆元医药宣布被Nuvation Bio公司以全股票交易方式收购。

他雷替尼本次获批用于治疗经ROS1-TKI治疗失败的ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者。值得一提的是，他雷替尼第二项适应症上市申请也已经获CDE受理并纳入优先审评，用于一线治疗ROS1阳性非小细胞肺癌成人患者。根据葆元医药此前新闻稿，这两项NDA均基于临床2期TRUST-I研究的积极结果。

TRUST-I研究

TRUST-I研究是一项多中心、开放标签、单臂、2期研究，研究纳入的ROS1阳性局部晚期或晚期患者被分为TKI初治组和TKI经治组，评估使用他雷替尼（600 mg QD）治疗这两类患者的疗效和安全性。2024年6月，信达生物宣布TRUST-I研究的结果于发表在美国《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology, JCO），并在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上以口头报告形式展示。

研究结果：截至2023年11月29日，173名患者（106名TKI初治患者；67名克唑替尼预治患者）接受了他雷替尼治疗。患者中位年龄为55岁，58%的患者为女性，73%的患者从未吸烟。在TKI初治患者中，18名（17.0%）患者伴脑转移，22名（20.8%）患者曾接受过化疗。在接受过克唑替尼治疗的患者中，28 人(41.8%)患者伴脑转移，23人(34.3%)接受过化疗。

患者基线特征

临床疗效：在106名TKI初治患者中，IRC评估的cORR为90.6%（表1；图 1A和1C）。中位随访时间分别为22.1个月和23.5个月，中位DOR（图1E）和中位PFS（图1F）均未达到；24个月DOR和PFS分别为78.6%和70.5%。

在66名克唑替尼预治患者中，IRC评估的cORR为51.5%（表1；图1B和1D）。经过8.4个月和9.7个月的随访，中位DOR为10.6个月（图1G），中位PFS为7.6个月（图1H）。9个月DOR和PFS率分别为69.8%和47.4%。

脑转移患者的疗效：在8名TKI初治疗的伴脑转移的ROS1+ NSCLC患者中（表1，图1I），IRC评估的颅内cORR为87.5%，其中7名（87.5%）患者病情达到PR，颅内DCR为100.0%。在15名克唑替尼预治疗的伴脑转移的ROS1+ NSCLC患者中（表1；图 1I），颅内cORR为73.3%，其中11名（73.3%）患者病情达到PR，颅内DCR为93.3%。

表1：IRC评估的最佳肿瘤缓解情况

图1

耐药分析：28名患者在克唑替尼治疗失败进行了NGS检测，53.6% (15/28) 的患者检测到ROS1耐药突变（12名患者检出G2032R突变，1名患者检出L2026M突变，1名患者检出S1986F突变，1名患者检出G2032R和G2101A突变）。其中G2032R突变患者的ORR为66.7% (8/12)，ROS1获得性耐药突变患者的ORR为60.0% (9/15)，无ROS1获得性耐药突变患者的ORR为38.5% (5/13)。

安全性方面，最常见的治疗期间不良事件（TEAE）是谷草转氨酶（AST）升高、腹泻、谷丙转氨酶（ALT）升高、呕吐和贫血。神经系统TEAE的发生率较低，最常见的为头晕、味觉障碍、头痛和感觉迟钝，多为1级。76例（43.9%）患者发生3~4级TEAE，最常见的为AST升高（8.1%）、中性粒细胞计数减少（5.8%）和ALT升高（5.2%）。导致停药、剂量减少TEAE的发生率分别为5.2%和19.1%。