【写在前面】：本期推荐的是由四川大学华西医院等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF6.7）的一篇文章，揭示柴芩承气汤调节肝脏介导的甘油磷脂代谢缓解高甘油三酯血症相关性急性胰腺炎。
【期刊简介】
【题目及作者信息】
Chaiqin chengqi decoction treatment mitigates hypertriglyceridemia-associated acute pancreatitis by modulating liver-mediated glycerophospholipid metabolism
背景
高甘油三酯血症相关性急性胰腺炎（HTG-AP）的发病率在全球范围内呈上升趋势，在中国更是如此。HTG-AP中很少报道肝脏介导的代谢产物和相关关键酶的特征。柴芩承气汤（CQCQD）已被证明在患者和啮齿动物模型中对包括HTG-AP在内的AP具有保护作用，但HTG-AP的潜在机制尚未得到探索。
目的
评估肝介导的代谢特征和CQCQD在HTG-AP中的治疗机制。
方法
雄性人载脂蛋白C3转基因（hApoC3 Tg；导致HTG）小鼠或野生型同窝小鼠分别接受7次蓝蛙素（100μg/kg）腹腔注射，以建立HTG-AP和CER-AP。在HTG-AP中，一些小鼠在疾病诱导后1、5或9小时接受CQCQCQD（5.5 g/kg）灌胃。通过血清学和组织学参数确定AP严重程度和相关肝损伤；并通过脂质组学和分子生物学鉴定了其潜在机制。分子对接用于鉴定CQCQD化合物和代谢酶之间的关键相互作用，随后在肝细胞中进行了体外验证。
结果
与CER-AP相比，HTG-AP与疾病严重程度指数增加有关，包括肝损伤加重。CQCQD治疗减轻了HTG-AP的严重程度和肝损伤。与单独使用HTG相比，甘油磷脂（GPL）代谢是HTG-AP中最受干扰的途径。在HTG-AP中，肝脏中参与磷酸胆碱（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE）合成的GPL酶（Pcyt1a、Pcyt2、Pemt和Lpcat）的mRNA水平显著上调。在GPL代谢产物中，HTG-AP血清中的溶血磷脂酰乙醇胺LPE（16:0）显著升高，与胰腺组织病理学评分呈正相关（r=0.65）。在体外，与LPE（16:0）或磷脂酶A2（一种PC和PE水解酶）单独共孵育的Pcyt2过表达肝细胞的上清液诱导胰腺腺泡细胞死亡。CQCQD治疗降低了肝脏中PCYT1a和PCYT2酶的水平。橙皮苷和柚皮苷是与PCYT1a和PCYT2对接亲和力最高的两种CQCQCQD化合物。橙皮苷和柚皮苷都降低了肝细胞中一些GPL代谢物的水平。
结论
肝介导的GPL代谢在HTG-AP中过度激活，血清LPE（16:0）水平与疾病严重程度相关。CQCQD通过调节GPL代谢途径中的关键酶来降低HTG-AP的严重程度。
图文摘要
【前言】
柴芩承气汤（CQCQD）是华西医院胰腺炎中心为治疗急性胰腺炎患者的“阳明府脏腑过盛”综合征而开发的中药方剂之一。这种综合征的特征是内热积聚过多，导致腹痛和腹胀伴便秘，以及潮热甚至呼吸困难。它通常表现在大多数没有明显MODS的中重度和重度AP患者中。虽然CQCQD的临床疗效仅在我们的中心进行了研究，因此仍有待其他多个中心的证实，但其对实验性啮齿动物AP模型的保护作用已经得到很好的证实。例如，我们的研究小组已经证明，CQCQD在CER-AP或l-精氨酸诱导的实验性AP模型中有效地抑制了胰腺物质P/神经激肽1受体、Toll样受体4/NLRP3炎性体和气皮蛋白d介导的信号通路，并改变了血清和胰腺代谢物。最近，我们还证明，CQCQD通过降低其MODS指数减轻了肥胖相关酒精诱导的AP的严重程度，突显了CQCQD在HTG-AP中的潜在作用。
在目前的研究中，我们试图：（1）评估HTG-AP中肝脏介导的血清代谢物的特征，特别是来自GPL代谢的代谢物，以及它们与疾病严重程度的相关性；（2） CQCQD在调节GPL代谢酶、肝损伤和HTG-AP整体严重程度中的作用；（3） 鉴定和验证与GPL代谢酶具有最高亲和力对接的顶级活性CQCQD化合物。
【结果部分】
1.与CER-AP相比，HTG-AP表现出更严重的疾病表型和明显的肝损伤。
2.CQCQD可减轻HTG-AP及其相关肝损伤的严重程度。
3.血清脂质代谢组学发现，GPL代谢是HTG-AP中最紊乱的脂质途径。
4.GPL代谢是CQCQD治疗HTGAP的一个潜在靶点。
5.GPL代谢物LPE激活pac中的坏死细胞死亡。
6.活性CQCQD成分和关键酶靶点的分子对接结果。
7.两种CQCQD化合物对AML- 12细胞中PCYT1a和PCYT2的影响。
8.CQCQD在HTG-AP中调节GPL的代谢。
9.CQCQD缓解HTG-AP的潜在分子机制图。
【结论与讨论】
据我们所知，这是第一个从肝脏主导的GPL代谢角度探讨HTG-AP严重机制，并为CQCQD治疗提供相应的治疗见解。在HTG-AP期间，在肝脏（合成）和胰腺（水解）中观察到GPL代谢的过度激活，导致与HTG对照组相比，血清LPE的净输出量升高（16：0）。CQCQD的一些成分与GPL代谢酶具有高亲和力的结合，可能在CQCQD降低HTG-AP严重程度的整体有效性中发挥作用。
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