2025年1月21日，浙江大学医学院相关团队在Mol Cancer（IF=27.4）发表题为“Tailoring traditional Chinese medicine in cancer therapy”的综述文章，介绍了中医药在癌症治疗中的应用。
摘要
癌症仍然是一个全球性的重大健康挑战，需要创新的治疗方法来提高治疗效果并减少副作用。传统中医药（TCM）作为古代智慧的体现，已被证实能够根据中医原则调节人体的整体能力，以抵御内外“邪恶”。因此，将中医药整合到当前的癌症治疗范式中，如化疗、免疫疗法和靶向疗法，这一策略在概念上旨在规避现有治疗不可避免的副作用，缓解不适，舒缓不良情绪，并协同不同方法的肿瘤杀灭效果。然而，中医药在癌症治疗中是否发挥有利作用仍然模糊不清。因此，迫切需要检索和汇编现有关于中医药在癌症领域的文献，然后对其核心发现进行全面回顾和综合。最近，随着当代生物学和医学理论及技术的进步，阐明中医药背后的分子信号机制和细胞生物学已成为既可行又迫切的任务。具体来说，利用中医药成分不仅可以在分子水平直接影响肿瘤生物学，而且可以通过不同的途径调节肿瘤免疫环境。此外，使用外部中医药治疗如针灸和艾灸也对癌症患者显示出有益的效果。通过综合分析，我们证明了中医药不仅可能提高传统癌症治疗的疗效，而且显著减轻其毒性副作用，从而延长患者的预后并改善生活质量。此外，我们强调了将中医药整合到当代肿瘤实践中的挑战与前景，特别强调需要进行严格的临床试验和分子调查来证实这些综合治疗方法的疗效和安全性。本综述旨在为基于传统智慧和尖端科学的更综合的癌症治疗方法铺平道路。
1、引言
癌症是一类由失控细胞生长引起的广泛疾病，其特点是异常细胞的迅速出现，这些细胞扩散至其他器官，浸润邻近组织，并超出其正常界限。侵袭和转移是促使患者因癌症而死亡的主要原因。据2022年报道，新癌症病例约达2000万，癌症相关死亡人数为970万。预计到2050年，癌症的发病率将达到3500万。传统治疗方案（如手术、放疗和化疗）的局限性已被证实为癌症高死亡率的原因。有必要在筛查和早期诊断的基础上，制定一种实用可行的预防对策。此外，采用新药制定和发展新的治疗策略以及致力于新靶点是对抗癌症威胁的有效方法。然而，像免疫疗法、靶向疗法和基因治疗这样的新型治疗策略不仅分别存在固有的风险，包括严重的治疗相关副作用、长期致癌效应以及医学伦理问题，而且还带来了重大的经济负担。此外，人口统计学和地理变化影响了可行的癌症治疗药物的获取及其普及，以及新型肿瘤指南的传播，从而在癌症质量和治疗能力上产生了显著差异，包括手术、化疗、放疗和康复等必要服务的可用性。研究显示，贫困地区提前癌症死亡率远高于其他地区。因此，社会整体急需负担得起且有效的药物。此外，一些癌症疗法，如放疗和靶向疗法，通常伴随着许多副作用，并且对所有患者来说可能过于昂贵，因此迫切需要更具成本效益的治疗方法。传统中医在中国癌症治疗中扮演着关键角色，其疗效根植于古代中国医学哲学、成本效益以及广泛可及性。据报道，它可以减少传统治疗方案引起的不良反应，并提高几种癌症患者的预后。众多研究表明，中药与其他药物或化疗的结合使用可以提高癌症患者的生存率，改善生活质量，并阻止癌细胞（如肝细胞癌、伴有抑郁症状的癌症患者和肺癌）的生长和扩散。中药的抗肿瘤治疗策略包括免疫系统的控制、刺激肿瘤细胞死亡、预防肿瘤血管生成以及直接抑制肿瘤细胞的增殖。例如，青蒿素治疗会导致结直肠癌（CRC）细胞SW480和HCT116的线粒体功能失常。这导致线粒体活性氧产生显著增加，进而通过触发细胞周期在G0/G1期暂停及随后的p16和p21介导的细胞衰老来抑制细胞增殖。根据早期研究，中药对肿瘤免疫疗法非常重要，尤其是在控制自然杀伤细胞、树突状细胞、CD8/CD4+ T细胞、白细胞介素-2（IL-2）、M2巨噬细胞、干扰素-γ以及肿瘤坏死因子-α方面。从人参中提取的单体化合物人参皂苷Rh2（G-Rh2）已被证明具有肺癌细胞的抗肿瘤特性。G-Rh2在体内已被证明能有效降低M2型巨噬细胞的标志物，如CD206和VEGF，可能改变肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的表型，从促肿瘤的M2型转变为促炎症的M1型。这种转变可能阻碍肺癌细胞的迁移，表明G-Rh2在肺癌治疗中具有潜在的治疗作用。
中医药在中国已有数千年的实践历史，发展成为一个广泛的理论框架。它被作为世界上的补充和替代医学。就方法而言，中医药通常分为内治法和外治法。内治法一般指服用中草药，而外治法主要包括针灸、按摩、艾灸等非药物干预措施和其他穴位应用。本综述聚焦于中草药在肿瘤学中的作用，并讨论了针灸、艾灸和按摩作为中医药中常用的外部治疗方法的应用。
2、中医药在癌症治疗中的基本原则和机制
根据其文献记载的阴阳平衡，中医药治疗的目标在于恢复阴阳平衡。癌症在中医药中最初被称为瘤、肿块，后来在《黄帝内经》中有详细阐述。癌症的发生主要是由于阴阳失衡、正气虚弱和邪气过盛所致。因此，治疗原则在于扶正（调和）和祛邪（消除病邪），以及补充和促进阴阳平衡（表1）。
正气，也称为“健气”，描述的是人体正常功能的作用，例如保持身体的生理功能以及为保持健康而发展的各种能力。当正气不足时，身体会过于虚弱而无法抵抗邪气，外邪就会乘虚而入，导致人生病；或者调节脏腑功能活动的能力下降，容易引起脏腑功能紊乱和疾病。因此，扶正是治疗疾病的关键组成部分，它指的是促进和维护人体的正气，使其足以根除有害因素并恢复健康。在肿瘤治疗中，可以理解为增强免疫力。
邪气，也称为病邪，包括存在于外界或由人体产生的各种致病因素。当病邪侵入人体时，会导致生理功能失调、脏腑受损以及个体身体特征的改变，最终导致疾病。祛邪指的是去除致病因素以恢复正气和健康，类似于杀死肿瘤细胞。
表1 中医的常用方剂和有效成分、在各类癌症中的应用、相应的中医相关理论以及现代医学功能
3、中医在肿瘤方面的直接作用
中医治疗肿瘤的基本方法涉及增强免疫力、直接阻止肿瘤细胞的生长，以及修复人体自然的阴阳平衡。中药通常有多种成分，以多种方式和目标发挥作用（见图1）。
细胞衰老标志着一种永久的生长停滞状态，细胞进入无尽的休眠期，失去进一步分裂的能力。衰老细胞具有多种特性，它们在生物学上有助于抵抗肿瘤的发展，并可能促进肿瘤的进展。在抗肿瘤治疗中，无法绕过细胞衰老。中药通过各种方式影响恶性肿瘤的发展，作用于肿瘤的不同阶段，包括促进凋亡、抑制血管生成、调节癌基因、诱导周期阻断、促进衰老，并与多个通路相互作用。由于中药具有广泛的抗肿瘤效果且副作用少，其对细胞衰老的影响也引起了关注。许多研究发现，传统中药的活性成分可以选择性地消除衰老细胞，发挥抗肿瘤作用。
图1传统中医（TCM）在癌症治疗中的概念模型。传统中医理论中已确立，癌症的发生和发展是由于整体和局部阴阳失衡所致。传统中医旨在重新平衡个体的整体阴阳，增强身体抵抗力，消除病原体，并激活肿瘤微环境（TME）中的T细胞，导致癌细胞的定向破坏，最终实现疾病缓解。TME主要由各种草药及其提取物组成，这些成分能增强免疫反应、调节身体和谐，并恢复平衡。
3.1生物碱
生物碱是一类含氮的有机化合物和基本含氮成分。前生物碱是一类含氮的有机化合物，以其环状结构为特征，常见于防己科、马钱科、石蒜科和茄科等植物，尽管它们大多由氨基酸衍生而来。
小檗碱是一种源自如黄连和多种小檗属植物的传统中药的生物活性异喹啉类生物碱，具有多种治疗效果。它被用于治疗包括癌症在内的许多疾病，以及消化系统疾病和代谢、心血管及神经系统疾病。小檗碱主要用于治疗消化系统疾病。它能保护肠上皮屏障免受损害，减少肝损伤，并防止毒素和细菌。近年来，小檗碱在肿瘤治疗方面取得了重大进展，尤其是在胃癌的治疗方面。其方法包括阻断胃癌细胞的迁移和侵袭，导致细胞凋亡和 G0/G1 细胞阻滞，并阻止 MKN-45 和 HGC-27 细胞在体外增殖。
3.2萜类化合物
萜类化合物，也称为异戊二烯类，是由异戊二烯单元构成的一大类天然化合物，并在每个生物体的代谢过程中发挥着至关重要的作用。萜类化学的多样性在植物中尤为显著，许多这类化合物被归类为次级代谢产物。穿心莲内酯是一种从穿心莲中提取出来的天然存在的二萜类化合物，具有包括抗菌、抗病毒和抗炎作用在内的一系列有益特性。研究人员发现，穿心莲内酯能够特异性地与BAX蛋白结合，抑制其分解，从而促进线粒体驱动的凋亡。这一过程在对抗化疗药物5-氟尿嘧啶（5-FU）的耐药性方面起着关键作用。
雷公藤甲素（TPL）是从传统中草药雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook. F.）中提取出来的一种松香烷型二萜类化合物，对于抗肿瘤治疗具有显著的药理活性。研究人员提出，雷公藤甲素可以调控p53/p21通路，这可能会阻止HepG2细胞分裂，加速细胞衰老和死亡，并阻止细胞处于G0/G1期。此外，它还能提高磷酸化AKT的水平并启动AKT通路，这有助于加速HepG2细胞的衰老并限制肿瘤发展。柴胡的主要三萜皂苷成分，柴胡皂苷A（SSA），具有多种药理特性，包括抗炎、抗癌、抗氧化和保肝作用。在一项动物实验中，通过使Th1/Th2平衡倾向于Th1，赵等人发现SSA可以阻止乳腺癌的进展。SSA的作用机制涉及STAT4磷酸化增加以及IL-12和IL-12受体表达的过度表达，这两者都驱动Th1细胞分化。此外，SSA在体外和体内均表现出阻止三阴性乳腺癌细胞迁移和侵袭的能力。SSA通过钝化Akt/mTOR信号通路、抑制MMP-9和MMP-2的表达，并抑制CXCR4而非CXCR7的表达来发挥作用。
3.3黄酮类化合物
一类称为黄酮类的天然化合物存在于许多不同类型的植物中，并具有多样的酚类结构。由于其抗氧化、抗诱变、抗炎和抗癌特性，它经常被用于促进健康和治疗疾病。黄芩素是主要黄酮类成分，在黄芩根（Scutellaria baicalensis Georgi，传统中医称为黄芩）中发现。有许多证据表明黄芩素具有抗癌特性。当邓等人研究人员调查了线粒体分裂与巴豆酸诱导的凋亡和自噬之间的联系，他们发现在Lewis肺癌异种移植模型中，黄芩素激活了AMPK/线粒体分裂途径，抑制肿瘤生长并诱导凋亡和自噬。此外，黄芩素通过减少CPF暴露引起的AMPK/SIRT1/pGC-1α途径的抑制，减轻肝组织损伤和空泡化。
3.4酚类化合物
酚类化合物是源于植物莽草酸和戊糖磷酸通过苯丙烷代谢途径产生的次级代谢物。这些化合物在植物中普遍存在，可能是人类饮食中的重要成分，并且已被证明在体外具有高效的抗氧化、抗基因毒性和细胞静止活性。含有酚类的植物姜（生姜，学名：Zingiber officinale Roscoe），已在多种领域得到应用。它不仅是一种受欢迎的食物和香料，还被用作膳食补充剂和增味剂。其在传统医学中的广泛应用归因于其独特的辛辣味、芳香特性、营养价值以及药理益处。众多研究表明，生姜和生姜提取物具有多种功效，如糖尿病、代谢综合征、肥胖症、癌症和炎症等。（6）-姜辣素，一种源自生姜的生物活性成分，被发现其细胞毒性效应取决于施用的剂量。具体来说，它针对并破坏结肠癌细胞，而不对周围的正常肠上皮细胞产生不利影响。这种选择性归因于其能够诱导结肠癌细胞凋亡，而不影响正常细胞的存活。此外，在SW-480结肠癌细胞中，（6）-姜辣素抑制了由佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-醋酸酯（PMA）触发的MAPK活化。（6）-姜辣素抑制了PMA诱导的激活蛋白-1（AP-1）转录结合活性，但不影响NF-κB。抑制AP-1结合活性至关重要，因为它有助于防止PMA诱导的SW-480细胞生长。其潜在机制涉及阻断c-Jun N末端激酶通路和细胞外信号调节激酶1/2，这些是MAPK信号级联不可或缺的组成部分。总的来说，这种选择性毒性表明姜辣素可能被用于靶向癌症疗法，为研究最小化对非癌组织的伤害的治疗方法提供了一个有希望的途径。
3.5草药制剂
中草药是指按照传统中医理论指导，用于预防、治疗和诊断疾病的天然材料，如植物、动物和矿物。它有着悠久的历史和丰富的实践经验，是中华民族宝贵的文化遗产。左金丸（ZJP）是中医药宝库中的一味古老方剂，根据中医理论，通过清肝火和缓解胃部疼痛来治疗与胃病相关的症状。根据PPI分析，左金丸通过多途径展现了其抗胰腺癌活性，针对关键分子节点如JUN、TP53和MAPK1发挥作用。该化合物的效果通过几条信号通路进行调控，其中PI3K/AKT通路尤为突出，因为其基因富集度较高。PI3K/AKT信号是一种促进肿瘤生长和转移的常见生化机制。由于PTEN缺陷，PTEN基因在肿瘤细胞中经常被激活，导致肿瘤细胞存活率增加，并可能导致肿瘤细胞获得耐药性。它通过一个关键途径作用，使胰腺癌细胞发生凋亡，同时抑制细胞周期进程和促进增殖。此外，KEGG分析显示，ZJP的效果还扩展到其他通路，包括IL-17、HIF-1、TNF和P53信号通路，这些通路共同作用发挥机制。体外研究结果与网络药理学预测一致，证实了ZJP在调节这些通路以抗击胰腺癌方面的有效性。小柴胡汤（XCHT）能抑制肿瘤生长并延长患者生存时间，其抗肿瘤作用主要通过肠道菌群实现，而肠道菌群在XCHT的治疗效果中发挥重要作用。该机制主要通过下调TLR4/MyD88/NF-KB信号通路，这是免疫反应和炎症的关键介质。正如Shao等人的临床研究显示，观察到XCHT可以部分逆转与癌症相关的肠道菌群失调。这在减少某些细菌种群方面尤为明显，例如Ruminococcaceae、Blau-tia和Parabacteroides，这些细菌在癌症患者中通常被扰乱。通过XCHT恢复更健康的肠道微生物平衡可能通过调节免疫反应，并可能增强身体对抗癌细胞的能力，从而有助于其抗肿瘤效果。以古代中草药配方万应园为基础，五味通心饮（WTX）已被证明是一种治疗各种胃肠疾病的药用汤剂。它是由五种不同草药组成的复合草药制剂。通过运用网络药理学方法和体外测试，Lin等人发现WTX具有全面的抗癌应激作用，并促进凋亡。他们的研究提出并随后验证了WTX影响结直肠癌细胞的主要方式是通过PI3K/AKT信号通路控制内在凋亡途径。此外，通过对动物模型的体内研究，证实了WTX对结肠癌特性的调节作用（图2）。
图2 传统中草药制剂对癌症通路的影响。该图表展示了不同中药配方——小柴胡汤（XCHT）、左金丸（ZJP）和维通新（WTX）——在癌症治疗中调节信号通路的分子机制。XCHT被显示能调节微生物群，影响TLR4/MyD88/NF-kB通路，这在结肠癌的免疫反应调节中至关重要。ZJP靶向包括IL17、JUN、PI3K/AKT、MAPK1和TNF在内的多个信号分子，在不同的节点交汇以抑制胰腺癌中的肿瘤生长和增殖。WTX直接影响结肠癌中的PI3K/AKT通路，突显其在细胞过程如生长和存活中的作用。这些草药制剂的相互作用展示了一个复杂的生化调节网络，支持它们在互补癌症治疗中的应用。
3.6其他
中药提取物是从中草药中提取活性成分的一种特殊方式，用于治疗各种疾病。注射用消癌平，一种从萝藦科牛奶菜属植物中提取的成分，常用于治疗癌症。消癌平注射液通过改变细胞周期、MAPK信号通路以及调控蛋白来阻止人类食管癌细胞的生长。这种效果可能通过降低ERK活化来介导。康艾注射液（KAI）是一种使用现代技术制备的中药混合物，主要提取成分包括黄芪、人参和苦参酮，已广泛用于肺癌、胃癌和肝癌的治疗。张等人进行了体外测试，研究KAI降低胃癌细胞增殖的机制。结果显示，KAI根据剂量和时间降低了BGC823和MGC803细胞的生长。经过48小时用KAI处理的人类胃癌细胞表现出STAT3磷酸化的显著减少、IL-6 mRNA和蛋白质产生的抑制以及G1期阻滯的激活，所有这些都具有抗增殖作用。此外，在一项体内动物研究中，黄芪甲苷IV，即黄芪提取物，通过下调nSMase2和Rab27a的表达来抑制肿瘤衍生的外泌体（TEVs）的产生和分泌，并激活CRC细胞中的M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），从而抑制CRC转移。黄芪作为黄芪甲苷IV，具有抗肿瘤效果，这也为KAI的应用提供了有力证据。
尽管中药制剂已被证明在治疗疾病方面有效，但尚未有效识别出起作用的具体成分，这是我们需要继续探索并在未来进行深入研究的方向。
4、中药与化疗药物的组合
尽管各种抗癌药物（如靶向药物）的上市为肿瘤患者带来了新的选择，但术后化疗仍具有不可替代的地位。化疗是一种广泛用于癌症治疗的广泛使用的方法，它侧重于使用特定的化学试剂来抑制癌细胞的生长和分裂，从而旨在控制和治疗恶性肿瘤。这些化学药物通过多种机制发挥作用：一些能使DNA作为危险信号，在化疗后从肿瘤细胞释放出来，并在增强抗癌免疫中起作用。这些化学试剂通过破坏肿瘤细胞并促进染色体片段化来释放和解脱外层DNA，使其能够通过GAMP-cGAS-STING-IFN途径被抗原呈递细胞识别，类似于肿瘤相关抗原的识别过程。然而，由于肿瘤不可避免地会产生耐药性，特别是在癌症晚期，特定化疗的效果通常不令人满意。同时，剂量递增可以克服这一限制。然而，这加剧了全身剂量相关的副作用。研究人员普遍认为，增加化疗药物的剂量或添加其他化疗药物可以获得更好的治疗效果，尽管这会导致更高的累积剂量、整体负担以及更高的毒性负担。然而，化疗药物在达到一定程度治疗效果的同时，也带来了高毒性和副作用以及严重不良反应的风险。面对这些缺点，中医药可以发挥补充作用，提高化疗的效果，减少其毒性副作用，并增强安全性。
4.1提高化疗的疗效
化疗的疗效受到多种因素的影响，如肿瘤分期、年龄以及肿瘤微环境的变化。中医药与化疗的结合应用在减少其他因素对化疗效果的影响方面取得了良好成效。YAP1的过度活化与肿瘤生长密切相关，顺铂已被证实能降低其表达。研究表明，从八宝贝中提取的人参皂苷化合物K能够通过调节YAP1的磷酸化状态来抑制胆管癌细胞的生长。这一机制不仅揭示了八宝贝在抑制肿瘤方面的潜力，还表明它可能通过提高癌细胞对顺铂的敏感性来增强化疗效果。徐等人发现，5-氟尿嘧啶加上补中益气汤（mBYD）组CD8+PD-1+ T细胞的百分比更低。此外，该治疗缓解了抑制性T细胞信号，并增强了胃癌中T细胞的增殖及其效应功能。长春新碱是从夹竹桃植物中提取的，由两个多肽单元组成，分别为吲哚啉和卡巴拉瑞烯，已被用于多种类型的癌症。最初研究长春新碱是因其潜在的降血糖作用，但直到1959年确认其具有抗肿瘤和免疫抑制特性后，其真正价值才得到认可。它在细胞分裂过程中针对微管蛋白，导致有丝分裂停滞和细胞死亡。张等人开发了一种新型共递送纳米粒子系统S-D1@L-D2 NP，能够包封两种不同的抗癌药物多柔比星和长春新碱。该系统由较小的载有多柔比星的纳米粒封装在较大的载有长春新碱的纳米粒内，形成双层结构。肿瘤细胞pH值影响药物递送，增强联合治疗在体内外的治疗效果和细胞毒性，同时减少副作用。
4.2减少药物毒性副作用
化疗引起的恶心和呕吐是治疗癌症患者最常见的不良反应，其他不良反应还包括心脏毒性、肾脏毒性、脱发和皮肤副作用。随着中医药在肿瘤治疗中的应用日益增加，结合中医药与化疗以减轻副作用已成为常规治疗手段。肠黏膜炎症是环磷酰胺常见的并发症，其特征为肠细胞缺陷、屏障功能障碍、上皮损伤和绒毛萎缩。已发现人参皂苷通过维持与免疫相关的细胞因子来改善抗肿瘤免疫，这些细胞因子激活Nrf2并抑制NF-KB通路，从而缓解环磷酰胺诱导的肠黏膜炎症，包括降低肠道通透性、减少腹泻和上皮损伤，以及增加紧密连接蛋白，进而减少环磷酰胺的副作用。在一项涉及III期或高风险II期切除CRC患者的随机II期研究中，发现华蟾素（HCS），一种蟾蜍分泌物的提取物与辅助化疗联合使用并未提高患者3年生存率，但与未使用肝素涂层支架相比，减轻了化疗引起的腹泻。
冬凌草甲素是一种源自‘冬凌草’的二萜类化合物。这些有机材料具有一系列生物活性，如抗癌、抗菌和抗炎作用。特别是冬凌草甲素已被证实能显著减少肿瘤细胞的生长，引起细胞周期停滞，并促进细胞死亡。在体内肿瘤异种移植小鼠模型中，发现冬凌草甲素和多柔比星（Dox）的组合可防止因使用多柔比星而导致的体重减轻，并逆转多柔比星引起的心脏组织中Bcl-2和Bax浓度变化，减轻多柔比星引起的心肌毒性。心肌毒性是多柔比星抗肿瘤效果的主要障碍，一直是我们希望解决的难题之一。与凋亡、坏死和自噬等更传统的细胞死亡机制不同，铁死亡是由细胞膜中磷脂过氧化引发的一种新的细胞死亡过程。大量研究表明，铁死亡与心血管疾病有关，包括多柔比星引起的心肌毒性。原花青素A（PrA）是云实提取物，具有抗氧化、抗炎和抗癌的药理活性。在体外和体内研究中，崔J等人。发现原花青素能够直接与铁死亡相关蛋白ACSL4和FTH1结合，抑制ACSL4磷酸化，防止FTH1自噬降解，并减少亚铁离子（Fe2+）的释放，所有这些作用都减少了心肌细胞铁死亡，并最终改善多柔比星诱导的心毒性。
多糖是高等植物的重要成分、动物细胞的膜以及微生物的细胞壁，并在生物体的生长和发育中起着至关重要的作用。这种化合物表现出多种生物学功能，使其能够用于治疗反应的评估，抑制癌细胞的增殖，抵抗病毒剂，对抗氧化损伤，并有助于降低血糖水平。黄芪作为一种微生物调节剂——黄芪多糖（APS）引起了研究人员的关注。药理学上，APS具有抗炎、抗肿瘤和免疫调节特性。诱导肿瘤细胞死亡、抑制肿瘤细胞生长、阻止侵袭和转移、增加肿瘤对抗癌药物的敏感性以及控制免疫系统是其发挥抗肿瘤作用的关键方式。在耐阿霉素的胃癌细胞的实验中，发现APS能够增强阿霉素对胃癌细胞的促凋亡效果，并通过调节抑癌基因和多药耐药基因的表达来发挥作用。这表明APS可能被用作化疗增敏剂，以提高胃癌细胞对阿霉素的敏感性。此外，在一项随机、安慰剂对照的II期临床研究中，沈伟超等人发现，接受高纯度黄芪多糖（pg2）治疗的前更年期乳腺癌患者在化疗副作用如疲劳和失眠方面的改善显著优于对照组（见图3）。
图3 黄芪介导的抑制肿瘤生长机制。黄芪的抗肿瘤活性成分是黄芪多糖和黄芪苷。它们通过直接靶向肿瘤信号通路（如HIF-1a、Nrf2）或调节周围成分（包括免疫细胞和血管生长）发挥多种抗肿瘤作用。此外，黄芪多糖还能调节中枢神经系统以减轻化疗引起的疲劳和失眠。
4.3逆转化学耐药性
化疗是癌症治疗中最常用的方法之一，长期使用容易产生药物耐药。多药耐药性（MDR）是一种复杂现象，指癌细胞对各种抗癌药物的敏感性降低，不论其化学结构或作用方式如何。这种耐药性是导致化疗无效的重要因素。众多研究表明，化疗期间癌细胞的MDR与多种机制相关，包括增强的药物外排、遗传因素、生长因子、增强的DNA修复以及增强的外源物质代谢。
乳腺癌是女性最常见的癌症，也是全球第二常见的疾病。熊果酸（UA），一种五环三萜烯类化合物，已从包括蔬菜、水果和传统药用植物在内的多种植物资源中被鉴定并提取出来。在过去的20年中，熊果酸的潜在药用价值不断被发现。
尿囊素（UA）已引起相当关注。众多研究表明，尿囊素具有抗氧化、抗增殖、抗菌和抗炎特性。宗等人发现，在多药耐药的乳腺癌模型中，同时接受尿囊素和多柔比星的MCF-7/ADR细胞，其核内多柔比星水平较单独使用多柔比星有所增加。他们的研究表明，尿囊素显著提高了这些耐药细胞中多柔比星的效果。化疗药物的排出与转运蛋白P-糖蛋白（P-gp）有关，而尿囊素可作为P-gp的底物，进而抑制P-gp的功能。
去氢鸦胆子碱B（DHB）是从鸦胆子中分离出的一种化合物。在中国，鸦胆子广泛用于抗肿瘤治疗。DHB已被证实能降低细胞活力，通过线粒体依赖途径引起凋亡，并阻碍细胞周期在S期。DHB与顺铂（CDDP）对细胞毒性和凋亡具有协同作用。
肺癌A549细胞中，顺铂（CDDP）联合二氢氯化物（DHB）治疗显著降低了线粒体膜电位，增加了Bax/Bcl-2比率，并释放了线粒体细胞色素c，从而增强了顺铂的疗效。总之，顺铂与二氢氯化物联合疗法有效缓解了单独使用顺铂引起的耐药性问题。
黄芪甲苷IV（ASIV）促进了EREG蛋白的K48连接的多聚泛素化，导致EREG蛋白降解。这反过来抑制了EREG/ErbB/ERK信号通路，而抑制这一信号通路降低了TGFβ和Hedgehog的信号活性。最终，非小细胞肺癌（NSCLC）中干细胞相关基因的表达降低，癌细胞对紫杉醇的耐药性被逆转，使耐药癌细胞重新获得对化疗药物的敏感性。
5、草药药物与靶向疗法和免疫疗法的结合
靶向疗法，顾名思义，旨在通过特定的引导机制将药物精确地输送到特定靶器官以实现精准治疗。免疫疗法利用人体的免疫系统识别、控制和消除癌细胞。两者作为新的肿瘤治疗选择，都对肿瘤免疫学领域做出了重大贡献。靶向疗法和免疫疗法密不可分，这两种治疗方法都依赖于肿瘤微环境。在目前大量的抗肿瘤治疗研究中，靶向治疗和免疫疗法始终协同作用以抵抗肿瘤。在临床实践中，像免疫检查点抑制剂（ICIs）、细胞因子治疗、癌症疫苗、过继性细胞转移和溶瘤病毒疗法等癌症免疫疗法已显示出希望。靶向治疗与ICIs的组合代表了最常见的联合疗法。
例如，血管内皮生长因子A（VEGF-A）作为血管内皮生长因子家族的重要成员，在调节血管生成和影响肿瘤微环境方面起着关键作用。因此，抑制VEGF-A的抗体药物在肿瘤治疗中也具有显著疗效。贝伐珠单抗是一种抗VEGFA药物，是首个获批用于治疗结直肠癌的人类抗血管生成抗体。一项随机II期试验发现，PD-1抗体、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）和抗血管内皮生长因子抗体贝伐珠单抗的组合可能是晚期结直肠癌患者（MSS/pMMR）的一个潜在治疗方案。他们药物组合的治疗效果比PD-1抗体和HDACi的组合更大，可能是由于增加了CD8+ T细胞的浸润，导致肿瘤微环境更加免疫活跃。同样，蟾蜍毒液提取物布法林已被证明可以通过间接激活NF-KB信号通路增强抗PD-1抗体的抗肿瘤活性，从而激活抗肿瘤T细胞免疫反应。很明显，中医药在这方面具有增强免疫的作用，分子机制和肿瘤微环境作为各种疗法之间有效沟通的桥梁。
5.1利用中医药优化癌症靶向治疗
值得注意的是，近年来使用多种中医药针对不同的途径显示出比单一靶点治疗更好的肿瘤治疗效果。这些靶向药物对靶组织的药理作用更强，调节药物释放，且全身副作用更少。
刘等人制备了共载阿霉素和黄芩苷的纳米脂质体。共载阿霉素和黄芩素的纳米脂质体对抑制人类乳腺癌耐药细胞株增殖的效果比单独使用阿霉素更强。为了提高姜黄素（CUR）的抗癌活性，于设计了一个多阶段药物递送系统，CUR可以在血管渗漏动脉处延长循环并释放后智能地改变其大小和表面电荷。低密度脂蛋白（LDL）是内源性纳米颗粒，具有生物相容性、可生物降解性和免疫原性。它是免疫原性的。它不会被体内内源性网状内皮系统识别或清除。因此，针对肿瘤的完美配体是LDL。肿瘤细胞表达能特异性地结合透明质酸（HA）的受体。杨等人使用透明质酸/壳聚糖（HA/CS）作为不溶于水的姜黄素载体。制备了载有姜黄素的透明质酸/壳聚糖纳米粒子（Cur-PENPs）。与游离姜黄素溶液相比，Cur-PENPs在C6细胞中表现出更高的吸收效率，并对C6胶质瘤细胞显示出增强的剂量依赖性细胞毒性。张玉等制备了一种细胞膜伪装且负载贝瓦尼德的纳米粒子（CBAP），并发现它可以直接靶向NOD2蛋白，抑制NF-KB表达，进而降低ABC转运体（如ABCB1和ABCG2）的表达，减少化疗药物的流出，并提高胰腺癌细胞对吉西他滨和5-氟尿嘧啶等化疗药物的敏感性。此外，限制自噬流可以减少蟾蜍毒液的心脏毒性，提高化疗效果，并通过控制CFTR转运体的表达来增加治疗的安全性。
草药配方和靶向疗法表现出协同效应。例如，复方苦参注射液（CKI）被用于多种实体肿瘤的临床治疗，包括肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌以及其他类型的癌症。杨等人将CKI与索拉非尼（一种多种酪氨酸激酶抑制剂）联合使用治疗肝细胞癌。他们的研究表明，索拉非尼直接靶向肿瘤细胞，而CKI作用于CD8+ T细胞和巨噬细胞，以改变免疫微环境。当低剂量索拉非尼与亚临床剂量的CKI联合使用时，作为治疗剂的效力得到了增强，因为它成功地抑制了癌症的发展和复发，且未造成显著的损害。
简而言之，中药配方在评估靶向疗法的效率方面起着至关重要的作用，增加药物的敏感性，克服药物耐药性和毒性，降低癌症患者的复发或转移率，提高癌症患者的生存率，并改善预后。
5.2利用中医药进行癌症免疫疗法
1）肿瘤微环境在癌症免疫疗法中的作用
免疫疗法的目的是恢复抗肿瘤免疫细胞（尤其是T细胞）的肿瘤杀伤作用，这些细胞是抗肿瘤免疫反应的主要执行者。肿瘤微环境显著影响肿瘤的发生、进展和侵袭，使其成为开发有效抗肿瘤免疫疗法的关键。
肿瘤微环境是肿瘤组织内非恶性细胞和分子的复杂网络，包括成纤维细胞、信号分子如细胞因子、生长因子等，与癌细胞密切相关。肿瘤微环境中的细胞和分子不仅影响癌细胞的生长和存活，还促进对信号分子如细胞因子、生长因子和趋化因子作用机制的深入研究。此外，肿瘤微环境可以影响肿瘤对治疗药物的敏感性，从而对治疗效果产生重大影响。因此，深入研究肿瘤微环境（TME）的作用机制对新癌症治疗策略的进展具有重要意义。特别是，T细胞对TME至关重要，它们能够识别肿瘤细胞并启动免疫反应以抗击癌症。它们的抗肿瘤活性由独特的T细胞受体（TCR）决定，这些受体能识别存在于人类白细胞抗原（HLA）分子中的特定抗原。正如肿瘤免疫监视假说所述，宿主淋巴细胞（如T细胞等）能够识别和破坏肿瘤细胞，但由于TME的复杂性和各种负向调控机制的存在，癌细胞可以通过多种方式逃避免疫系统的监测和攻击。两种最常见的T细胞亚型和研究最多的治疗靶点是细胞毒性T细胞（CD8+ T细胞）和辅助性T细胞（CD4+ T细胞）。中草药通过影响包括前T细胞、CD8+ T细胞、调节性T细胞（Tregs）、CD4+ T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）在内的各种T细胞，在肿瘤治疗中发挥重要的支持作用。
2）中医调控整体免疫细胞和细胞因子
蟾蜍甾烯内酯是一种在许多植物和动物物种中都能找到的毒蕈二烯内酯，但其主要来源是布氏蟾蜍的皮肤和腮腺分泌物。从化学上讲，它是一种具有强心作用的类固醇，其结构由类固醇骨架和内酯环组成，这种结构赋予了它独特的化学和生物特性。其基本的药理作用机制是基于对膜钠钾ATP酶的抑制。因此，蟾蜍甾醇能引起钙超载，并进一步触发细胞焦亡，从而与PD-1抗体产生协同作用。于等人发现，蟾蜍甾醇通过抑制p50核因子κB（NF-κB）的过度表达、招募巨噬细胞到肿瘤部位，并控制它们从M2型极化到M1型，以巨噬细胞依赖的方式激活抗肿瘤T细胞免疫反应，并最终诱导肝细胞癌（HCC）的抑制。一种可能的癌症免疫治疗辅助剂是聚肌苷酸-聚胞苷酸（Poly(I:C)），一种 Toll样受体3（TLR3）激动剂，根据剂量不同，可以作为β-氧化的辅助组分，能够促进增殖；冯等人发现，蟾蜍甾醇可以通过降低DECR1水平来调节7成员11型溶质载体家族（SLC7A11），显著抑制其表达。体内实验已证明，蟾蜍甾醇能调节SLC7A11，通过降低DECR1水平，增加细胞内活性氧簇（ROS）和Fe2+的水平，并触发脂质过氧化。最终导致乳腺癌细胞，特别是MDA-MB-231细胞的铁死。尽管蟾蜍甾醇在治疗多种不同类型的肿瘤中具有令人期待的作用，但它也面临一些挑战，如毒性效应、细胞保护作用以及有限的构效关系（SAR）信息。
图4 蟾蜍毒素衍生物布法林在癌症治疗中对免疫反应的调节作用。基本上，布法林是一种从蟾蜍毒液中提取的化合物，它通过抑制依赖ATP的Na+-K+离子通道引起Ca2+超载，进而促进肿瘤细胞焦亡。在肝癌中，布法林通过与NF-kB p50和p65等组分相互作用来影响NF-kB信号通路，这些组分对免疫反应基因的转录调控至关重要。这种相互作用将巨噬细胞从类似M2型的表型重新编程为类似M1型的表型，后者具有抗肿瘤活性。此外，布法林增强了CD8+ T细胞的招募和极化，这是抗肿瘤免疫中的关键效应分子。在临床前模型中，布法林可以与抗PD-1疗法协同作用，增强抗癌免疫反应。此外，布法林通过CAMKK2/Wnt/β-catenin和SRC-3/IL-6信号通路抑制肝内胆管癌和结肠癌肝转移。在胰腺癌中，布法林抑制NOD2驱动的NF-kB信号通路以克服化疗耐药性。
黄芩苷元是从车前科种子中分离得到的一种纯度高于99.8%的多糖，可提升细胞内白介素（IL）-12的水平，降低树突状细胞的吞噬作用，并增强树突状细胞上成熟标记的表达。在同基因T细胞的激活模型中，黄等人发现接受黄芩苷元处理的树突状细胞在向T细胞呈递卵白蛋白抗原方面更为有效，这通过更高的T细胞扩增率得到证实。这一结果可能是因为黄芩苷元通过TLR4受体激活树突状细胞，促进其表型成熟和细胞因子分泌，从而调节T细胞介导的免疫反应。它也是一种多糖，通过激活STAT5信号通路，APS促进CD122+/CXCR3+/PD-1-记忆T细胞的形成和持续，并增强这些细胞的增殖、迁移和趋化能力，从而在体外和体内模型中增强CAR-T细胞对肝癌的抗肿瘤效果。此外，一种结合蜂蜜的黄芪配方。所谓的蜂蜜加工黄芪多糖（HP-APS）通过使肿瘤细胞增殖减慢并进入G1-S期，增加了肿瘤细胞的死亡。CRT、MHC-I、HSP70、CD86等标记的上调和免疫性死亡可能与这种凋亡有关。此外，HP-APS治疗提高了黑色素瘤感染动物体内CD8+ T细胞的百分比，并显著减小了肿瘤体积。此外，当HP-APS与PD-1单克隆抗体治疗联合使用时，观察到肿瘤生长速度进一步减慢，这表明可能有潜在的有益结果。
3）中医调控免疫检查点
免疫检查点（ICs）包括T细胞表面的抑制性受体，如淋巴细胞激活基因3（LAG3）、T细胞免疫球蛋白黏液3（Tim3）、程序性死亡受体1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4），它们与抗原呈递细胞或其他组织上的相应配体相互作用，影响免疫反应。肿瘤细胞可以被免疫系统识别和消除，但受到抑制性受体及其配体的抑制，肿瘤细胞总是可以利用这些机制逃避新的破坏。在一项利用Lewis肺癌小鼠模型的研究中，张等人发现，高剂量的芪术参龙汤有效抑制肿瘤进展，通过在肿瘤组织内下调PD-L1和PD-1在mRNA和蛋白质水平的表达。韩等人发现，从白术根茎提取的多糖具有抑制高度表达PD-L1的食管癌细胞增殖的潜力。这种抑制作用是通过上调微RNA-34a（miR-34a）实现的，随后调节其下游靶基因的表达，从而干扰癌细胞逃避免疫检测的能力。巧合的是，在一项涉及刘易斯肿瘤异种移植小鼠的研究中，发现BBR可诱导PD-L1的降解，这一过程是通过泛素/蛋白酶体系统实现的。通过降低PD-L1的水平，BBR增强了T细胞渗透和攻击肿瘤的能力。此外，BBR的抗肿瘤活性归因于其通过增加肿瘤浸润T细胞的存在和活性来增强免疫反应的能力。同时，它减少了髓源抑制性细胞（MDSC）和调节性T细胞（Tregs）的活化，这两种细胞被识别为抑制针对肿瘤的免疫反应。该研究揭示了BBR具有从未被认可的抗肿瘤作用机制。
5.3中医调节肠道微生物群
中医对肠道微生物群既有积极影响也可能有潜在负面影响。它们相互补充且密切相关，为许多疾病的治疗和预防提供了巨大希望。肠道微生物群通过其代谢产物和病原相关分子模式（PAMPs）刺激肠道免疫反应。这在早期年份对肠道免疫系统的成熟至关重要，尤其是在出生时，而肠道微生物群的正确定植可促进肠道粘膜相关淋巴组织的成熟。肠道微生物群与人类肠神经系统的发展和先天基因的表达水平密切相关。在胚胎发育的早期阶段，肠神经系统（ENS）开始形成并表现出一定的电活动，这可能会对早期肠道微生物群落的建立和成熟产生影响。肠道微生物群调节TME内的免疫系统，影响树突状细胞的发育和T细胞的刺激。此外，在无菌环境或经广谱抗生素处理的小鼠中CTLA4阻断疗法治疗效果的丧失表明，免疫检查点抑制剂的功效强烈依赖于肠道微生物群。通过两种策略可以增强对PD-1/PD-L1检查点抑制剂的免疫反应：增加有益微生物的丰度和减少有害微生物的影响。这一效果可能源于肿瘤微环境中效应T细胞的渗透性增加或免疫抑制条件的缓解，这反过来提高了抗PD-1/PD-L1疗法的有效性或克服了药物耐药性。大量研究发现，肠道微生物群与先天性和适应性免疫细胞相互作用，增强了前者的有效性，同时极大地提升了后者抗击肿瘤的能力。此外，这种相互作用促进了对肿瘤细胞的免疫识别，从而优化了TME内的免疫反应，这对于提高免疫检查点抑制剂（ICI）的有效性具有重要意义。
在体内，王等人发现常卫清汤（CWQ）与抗PD-1抗体联合使用可以减少单独使用抗PD-1抗体引起的肠道黏膜的炎症反应，上调PD-L1蛋白，并减少肠道微生物群中的拟杆菌数量，同时增加厚壁菌门、放线菌门和阿克曼菌属的数量。此外，他们还发现CWQ增强了CD8+和PD-1+ CD8+ T细胞的浸润，放大了抗PD-1抗体的抗癌效果。在异种移植物模型中，对肠道微生物群的分析显示，当葛根芩连汤（GQD）与抗小鼠PD-1联合使用时，A. acidifaciens显著增加。此外，联合治疗还提高了IFN-γ表达，下调了PD-1，提升了IL-2水平，并增加了肿瘤组织和外周血中CD8+ T细胞的百分比。这些结果表明，GQD与PD-1阻断免疫疗法的联合可能是一种治疗结直肠癌的新策略。在一项临床研究中使用16S RDNA分析，发现GQD增加了阿克曼菌属、拟杆菌属和普雷沃菌属的相对丰度，减少了韦荣球菌属和大肠杆菌属的相对丰度。另外，接受GQD治疗后的结直肠癌患者，其CD4+ T细胞和NKT细胞的百分比远高于治疗前，且治疗组的肿瘤组织中TNF-α和NF-kB的表达水平显著降低（见图5）。
图5 传统中药配方对免疫检查点和肠道微生物组的调节。A 不同中药配方对PD-1/PD-L1通路的调节。芪术四龙汤和PAMR（白术多糖）通过调节miR-34a间接影响PD-1/PD-L1相互作用，miR-34a在PD-L1的泛素化（Ub）中起作用，降低其表达。小檗碱（BBR）也被证实参与这一通路，这表明这些中药成分可能通过减少免疫检查点活性来增强针对肿瘤的免疫反应。B 常卫清（CWQ）和葛根芩连汤（GQD）对肠道微生物组的影响及其随后对CD8+T细胞调节的影响。CWQ与改变肠道微生物组的组成有关，使其富含已知能增强免疫反应的Akkermansia、Firmicutes和Actinobacteria。GQD通过增加拟杆菌、Akkermansia和普雷沃菌的水平，同时降低巨单胞菌和韦荣球菌的水平，从而可能增强CD8+T细胞功能和整体抗肿瘤免疫反应。这些微生物组组成的改变对于系统性免疫反应的调节至关重要，特别是在增强免疫疗法的效果方面。
6、中医在癌症治疗中的分子机制
在上述内容中，我们介绍了中医药在癌症治疗中不可或缺的作用，无论是单独使用还是联合使用，都能影响肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和核因子-κB（NF-kB）的表达（见图5）。暂时来说，分子生物学、细胞生物学等学科的发展推动了现代医学的进步，这对于理解药物成分如何发挥作用以及它们如何影响身体起到了重要作用。因此，除了依靠症状差异进行传统治疗方法以及由此而来的经验性用药之外，还可以通过药物发现和癌症治疗的靶向概念的验证来探索和利用中医药，这取决于对其药理学的研究，并随后引发信号通路的变化。中医药通过各种机制发挥其抗肿瘤作用，其中最常见的是分子机制，包括AKT、NF-KB、MAPK和JAK-STAT信号通路。这些机制与肿瘤的发生、发展和侵袭密切相关。
PI3K-AKT通路在生理环境下控制着对细胞因子、生长因子和胰岛素的重要代谢功能。通过增加PI3K-AKT通路通过调节代谢酶和营养物质转运体的活性，导致癌细胞中的细胞代谢重编程，支持异常生长细胞的合成需。大黄素是从何首乌和掌叶大黄中提取的一种蒽醌衍生物。它具有广泛的药理作用，包括抗病毒、抗菌、调节脂质代谢以及抗肿瘤。郑等人利用正常人类肝细胞系L02研究了大黄素对肝细胞的影响及其机制。他们发现，大黄素不影响PI3K、AKT和mTOR的总蛋白表达水平，但能显著降低L02细胞中p-AKT（磷酸化AKT）、p-mTOR（磷酸化mTOR）和p-PI3K（磷酸化PI3K）的表达水平，且呈剂量依赖性。这意味着通过直接或间接改变这些重要蛋白的磷酸化状态，大黄素可能抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路。在骨癌痛（BCP）大鼠模型中，发现电针能够减少BCP大鼠中mTOR及其复合标志物S6K和AKT的增加磷酸化水平，这可能有助于缓解由BCP引起的机械性痛觉过敏。该研究还发现，mTOR信号通路的抑制剂可进一步减轻BCP大鼠的痛觉过敏，而mTOR的激动剂则会减弱电针的镇痛效果，这也间接表明电针通过调节mTOR信号通路改善BCP。
核因子κB在细胞分化、炎症反应、应激响应和细胞死亡中起着关键作用。信号通路的复杂网络和各种刺激因素可以激活它，而这些通路之间也能相互影响。此外，它调控多个靶基因并生成复杂的反馈环路。姜黄素是从姜黄中提取的一种多酚分子，已被证实具有抗氧化、抗炎、抗癌和抗衰老特性。在IL-10敲除的小鼠模型中，Larmonier CB等人发现姜黄素的效果有限，NF-KB活性未受影响。然而在体外实验中，姜黄素能够通过抑制NF-kB的活化来减少炎症，并且它与IL-10具有协同作用，增强IL-10的抗炎效果。
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路控制着重要的细胞过程，如衰老、分化、迁移和增殖。其功能障碍或突变是大多数癌症的原因。Jing M等人发现，穿心莲内酯衍生物AL-1能够抑制RAW 264.7细胞中由LPS诱导的JNK、p38和ERK的磷酸化水平，从而在体内外实验中预防MAPK信号通路的激活。通过对人类外周血样本的观察，针灸治疗被发现可以通过抑制瘦素/AMPK信号通路来减轻乳腺癌化疗后的疲劳。此外，针灸能够改善乳腺癌患者外周血中T淋巴细胞亚群的免疫状态，并降低白细胞中的线粒体DNA突变率。
Janus激酶/信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）信号通路主要由跨膜受体、受体相关的细胞质酪氨酸激酶（JAK蛋白）以及信号转导子和转录激活子（STAT蛋白）组成。尽管该通路相对容易传递，但对几项重要的生理功能至关重要，如造血、分化、代谢和免疫调节。这表明该通路与炎症和自身免疫疾病密切相关。为了降低雷公藤甲素（triptolide）的毒性并保持药理效果，研究人员在雷公藤甲素核心的14位引入了呋喃嘧啶片段并提取出了ZT01。在DSS诱导的小鼠急性结肠炎模型中，ZT01治疗显著降低了p-STAT1和p-STAT3的表达，以及上游分子p-JAK1和p-JAK2的磷酸化水平。这有助于调节JAK-STAT信号通路。
中医药（TCM）在肿瘤治疗中起着至关重要的作用，但其机制的复杂性和多样性限制了它的广泛应用。目前，相当数量的学者正在探索中医药的抗肿瘤机制，以提供更有力的证据，支持其未来更好的应用（表2）。
表2 中药配方及草药及其在各种癌症中的抗肿瘤作用
7、利用非药物中医药实践优化癌症治疗
当肿瘤患者对传统抗癌治疗无反应或寻求更有效的治疗选择时，他们通常会关注补充和替代的非药物干预措施，如针灸、按摩和艾灸。这些疗法的特征在于其成本效益、最小的不良反应以及在患者中的高接受度。针灸也有一个复杂的体系，但它也离不开中医。简而言之，针灸可以刺激特定的身体穴位，调节气血，激活经络，恢复身体的阴阳平衡，以达到治疗疾病的目的（见图6）。按摩和艾灸有相似的理论基础（见表3）。
图6 人体的经络与穴位。穴位是指与经络系统相连的特定身体部位，通过针灸或按摩技术可以有效刺激这些穴位，以增强身体健康并治疗各种疾病。中医原理认为人体的生理活动与自然波动密切相关，特别是与时间流逝相关的波动。在古代中国医学中，一天被划分为十二个时段，每个时段对应人体内的一个特定经络。
表3 正在进行临床试验的中药用于癌症治疗方案
针灸能够减少化疗和放疗后与癌症相关的疼痛和副作用，包括恶心、呕吐、口干、疲劳、紧张和失眠。现在有两种类型的针灸：电针（EA）和手法针灸（MA）。电针结合了电刺激穴位与手法针灸，是目前研究最多的治疗方法，通常被认为比传统针灸有更好的治疗效果。在小鼠结直肠癌（CRC）模型中，电针刺激ST36和ST40穴位，激活SIRT1蛋白，抑制miR-215的表达，促进Atg14蛋白的表达，从而抑制炎症反应，增强自噬活动，并因此改善AOM/DSS诱导的小鼠CRC状况。在乳腺癌小鼠模型中，通过减少白细胞总数，摩西-巴特（moxi-bustion）能够增强紫杉醇的抗肿瘤效果，并通过抑制PD-1和PD-L1信号通路来克服肿瘤免疫逃逸，从而提高紫杉醇的化疗效果。
毛俊杰等人进行了一项关于360名癌症幸存者的PEACE随机临床试验研究，比较电针和耳穴针灸与常规护理在缓解癌症幸存者慢性肌肉骨骼疼痛方面的有效性。研究发现，电针和耳穴针灸均能显著减轻疼痛，且耳穴针灸并不劣效于电针，但耳穴针灸的耐受性较差。这项试验突显了电针作为癌症幸存者疼痛管理的潜在价值，同时指出在进行耳穴针灸时的相对依从性较差。张俊等人进行了一项双盲随机对照试验，以评估针灸对乳腺癌患者化疗相关失眠的疗效和安全性。他们发现，在降低失眠严重程度指数方面没有显著差异，但显示针灸在改善睡眠潜伏期、总睡眠时间、睡眠效率、焦虑以及生活质量方面的短期和长期效果与假针灸对照组相比。此外，真实针灸组在减少或停止使用助眠药物方面效果更大，且治疗相关的不良事件轻微，没有参与者因不良事件而终止治疗。研究得出结论，针灸是管理化疗相关失眠的有效选择，并可作为减少或替代助眠药物的一种方式。在一项关于艾灸改善癌症相关疲劳（CRF）的临床试验中，发现艾灸在减轻疲劳和提高生活质量方面更为有效，且在治疗结束后4周的随访期间，艾灸组的改善持续存在。
尽管中医药外治在肿瘤治疗中通常起辅助作用，包括增强免疫力、减少放疗和化疗的副作用以及提高患者生活质量，但随着现代化的发展，人们相信中医药外治将来在肿瘤学中的应用会更广泛，甚至可能成为肿瘤治疗不可替代的方案。
结论与展望
随着全球癌症负担的加剧以及抗肿瘤药物研发进展相对缓慢，中医药引起了巨大关注，其在直接和辅助方法中都表现出肿瘤杀灭效果。它克服了单纯放疗、化疗和靶向治疗的局限性，增强了抗肿瘤效果，减少了副作用，并逆转了耐药性。这是因为中医药展现了多方面的抗肿瘤机制。然而，正如俗话所说，“没有无风险的疗法”。特别是中医药的自然形式，在临床上甚至可能引起不良反应，包括药物相关的毒性。例如，黄连与格列本脲联合使用会增加低血糖的风险，而同时使用何首乌会加剧扑热息痛引起的肝损伤。此外，应当注意，提取的活性成分也具有固有的副作用。例如，如前所述，蟾蜍甾醇偶尔表现出心脏毒性，这限制了其广泛用于癌症治疗。针对这一缺点的解决方案包括前药策略、优化药物配方、重复低剂量给药、主动靶向药物递送系统和纳米载体。这是因为中医药的化学成分复杂，导致临床应用中面临许多挑战。首先，由于中医药通常是用来治疗疾病的一种或多种草药，其主要成分和作用机制尚不清楚。其次，中医药的来源多样化，种植、收获和加工过程中的变异可能导致中药材质量的不一致，这使得确保中草药的疗效和安全变得困难。第三，尽管中医药历史悠久且具有传统经验，但许多缺乏大规模、随机对照临床试验来验证其疗效和安全性。此外，中医药临床应用的挑战还包括不恰当的组合，这可能源于不当配方、剂量过大或药物相互作用等因素。鉴于中医药复杂的成分，药代动力学和药物相互作用往往探索不足，加剧了安全问题。尽管一些临床研究报道了中医药组合的益处，但全面的安全性评估和机制研究仍然缺乏。因此，建立一个标准化的中医药联合疗法安全评估体系对于确保患者安全和优化临床治疗效果至关重要。
实际上，大多数中药复方制剂都源自著名的古代处方或由医疗机构开发的配方，这些配方得到了中医理论和丰富临床经验的支撑。与化学药品和生物药品相比，中药复方制剂具有独特的优势和特点，使其能够合理运用现有的真实世界数据或证据。这为中医药联合使用在临床研究中的安全性特征提供了重要支持。对于已在人体中临床使用的中药复方制剂，在决定其是否可以直接进入II期联合用药临床试验之前，需要评估与联合用药相关的安全风险。如果拟议的联合药物和观察到的中药在联合使用时表现出临床安全性，如果单药毒理学结果显示联合使用时的相对安全性，如果关于类似品种的文献报告证实了这些发现，并且如果非临床药理数据支持它们的联合使用，那么可能不需要对联合药物进行非临床安全实验。在这种情况下，观察到的中药推荐剂量可以直接用于涉及其与拟议组合药物联合使用的II期临床试验。然而，如果中药复方制剂存在高风险（如有毒药材或先前研究表明存在显著的安全问题），建议在人体试验之前进行非临床安全性研究。这些研究将为后续关于组合药物在未来临床试验中的设计和使用方法提供关键的数据支持，同时也作为管理潜在安全性的基础。
此外，中药组合药物的安全性受到多种因素的影响。然而，目前仍缺乏系统且互补的研究体系，如药房、非临床研究、注册临床研究、上市后临床研究和药品不良反应监测等，以评估其安全性。因此，中药的组合使用应从早期阶段开始研发，并经历新药从临床试验到上市后评价的整个生命周期。为确保安全性评估，建立包括研究设计、监测与评价、分析、预测、风险管理在内的动态研究模型至关重要，同时优先考虑研究设计和风险获益评估。此外，有必要探索与中医药特点相符的联合用药安全评价方法，同时通过科学测量持续分析安全研究结果。必须定期建立一个涵盖临床医学、循证医学、药物药理学毒理学、临床药理学统计学等多学科的综合评估体系，并实施风险评估机制，以保证更好地满足临床需求的服务。
在探索实际运用于肿瘤诊所的中医学时，CRISPR-Cas9 作为最广泛使用的基因编辑技术，推动了进展。CRISPR/Cas9 的多功能性从揭示基本生物学机制延伸到开创癌症治疗干预措施，大量学者通过不断的探索和研究已将 CRISPR/Cas9 超越先前技术的局限。此外，它还作为筛选易感基因的有力工具，使得在肿瘤发生或进展前进行干预成为可能。中草药植物缺乏遗传和基因组信息、高度自然杂合性以及缺乏先进的基因转化技术，可能是缺乏功能基因组学研究的原因。这一短缺严重限制了医药植物中功能基因的识别和遗传增强，阻碍了中医药产业的发展。CRISPR/Cas9技术的未来应用可能实现精准的基因编辑，以达到最佳组合效果，解决单味中草药可能含无效成分或在应用过程中伴随显著副作用的限制。
总之，中医药尤其是内治法在肿瘤治疗中具有多种作用机制，包括直接抑制肿瘤细胞生长、促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成以及调节免疫系统。中药与化疗、靶向治疗和免疫疗法的结合在提高疗效、减少毒性副作用以及可能逆转耐药性方面具有更大优势。然而，目前仍缺乏大量的动物实验和临床研究来确定中医药组合疗法的疗效。尽管如此，我们预计中医药及其提取物将在未来为抗肿瘤治疗领域带来更多惊喜。这对癌症治疗和人类健康产生了深远影响。
参考文献
Li S, Chen X, Shi H, Yi M, Xiong B, Li T. Tailoring traditional Chinese medicine in cancer therapy. Mol Cancer. 2025 Jan 21;24(1):27. doi: 10.1186/s12943-024-02213-6. PMID: 39838407; PMCID: PMC11749133.
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