陈莉明教授团队突破性发现：AGGF1在缺血性视网膜病变中的关键作用

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AGGF1成缺血性视网膜病变治疗新突破，为失明患者带来治疗新希望。

撰文丨刘可

审核专家丨陈莉明教授

糖尿病视网膜病变（DR）是工作年龄人群首位的致盲眼病。作为糖尿病的主要微血管并发症，DR所导致的盲和低视力已成为重大公共卫生问题[1]。视网膜病变不仅影响患者的生活质量，还给社会带来了沉重的经济负担。据统计，大约每3名糖尿病患者中就有1名DR患者，随着人口老龄化和糖尿病等慢性疾病的增加，DR的发病率预计将进一步上升[1]。因此，深入研究视网膜病变的发病机制并开发有效的治疗方法，对于改善患者预后和减轻社会负担具有重要意义。

尽管抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗在临床上取得了一定的进展，但其疗效仍不理想，且存在加速光感受器萎缩等副作用。因此，寻找新的治疗靶点和方法成为眼科医学研究的迫切需求。近期，天津医科大学朱宪彝纪念医院陈莉明教授团队在Nature Communications杂志上发表的一篇研究[2]（图1），揭示了血管生成因子1（AGGF1）在缺血性视网膜病变中的重要作用，并提出了新的治疗可能，为这一领域的研究带来了新的曙光。

图1：研究题图

AGGF1的发现及其在视网膜血管生成中的表达与功能

AGGF1（血管生成因子1，含有G结构域和FHA结构域）是一种新型的血管生成因子，最初与罕见的遗传性血管疾病Klippel-Trenaunay综合征（KTS）相关。KTS的特征是静脉曲张和毛细血管畸形，其发病机制与过度血管生成和AGGF1表达有关。近年来，AGGF1在多种肿瘤中的高表达及其在肿瘤血管生成中的作用引起了广泛关注。然而，AGGF1在视网膜病变中的作用一直未被深入研究。

研究人员首先通过动物模型和临床样本研究了AGGF1在视网膜病变中的表达情况。在db/db小鼠（2型糖尿病模型）中，通过光学相干断层扫描（OCT）和苏木精-伊红（HE）染色观察到视网膜厚度显著减少，无细胞毛细血管数量增加，这表明视网膜血管发生了病变。进一步的蛋白质组学分析和Western blot检测发现，与正常小鼠相比，db/db小鼠视网膜中AGGF1的表达显著上调。此外，在增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）患者的玻璃体液和房水中，AGGF1水平也显著增加，这与VEGF的增加趋势一致。这些结果表明，AGGF1在糖尿病视网膜病变中可能发挥重要作用。

为了进一步研究AGGF1在病理性血管生成中的作用，研究人员利用氧诱导视网膜病变（OIR）小鼠模型进行实验。OIR模型通过模拟缺血性视网膜病变的病理过程，研究新生血管的形成和消退。实验结果显示，在OIR模型的新生血管形成阶段，AGGF1的表达持续增加，并且与VEGF的表达变化一致。通过免疫荧光染色，研究人员发现AGGF1主要在新生血管的内皮细胞中表达，并与CD31（一种内皮细胞标记物）共定位。这表明，AGGF1在病理性血管生成过程中可能通过调节内皮细胞的功能来发挥作用。

为了明确AGGF1在视网膜病理性血管生成中的具体作用，研究人员构建了内皮细胞特异性AGGF1敲除小鼠模型（Cdh5-Cre Aggf1fl/fl）。在常氧条件下，内皮细胞AGGF1的缺失对血管发育没有明显影响。然而，在OIR模型中，与对照组相比，AGGF1敲除小鼠的无血管区域和新生血管丛（NVTs）面积显著减少。此外，AGGF1敲除小鼠视网膜的血管渗漏和炎症细胞浸润也显著降低。这些结果提示，内皮细胞AGGF1的缺失可以显著改善OIR模型中的病理性血管生成和血管闭塞，提示AGGF1在缺血性视网膜病变中发挥着关键的促血管生成作用。

关注调控机制，AGGF1通过TNFSF12/FN14信号通路促进血管生成

AGGF1的上游调控机制

为了深入理解AGGF1在视网膜病变中的作用机制，研究人员探索了其上游调控因素。研究发现，缺氧诱导因子1α（HIF-1α）在高糖和缺氧条件下显著上调，并直接结合到AGGF1基因的启动子区域，激活其转录。这一发现揭示了HIF-1α在调控AGGF1表达中的关键作用，为理解AGGF1在缺血性视网膜病变中的上调机制提供了重要线索。此外，这一机制的阐明也为开发针对HIF-1α和AGGF1的联合治疗策略提供了理论基础。

HIF-1α是一种在缺氧条件下调节基因表达的关键转录因子，它在多种缺血性疾病中发挥重要作用。在视网膜病变中，HIF-1α的激活可以促进多种促血管生成因子的表达，包括VEGF和AGGF1。这些因子的增加会导致病理性血管生成，进一步加重视网膜病变。因此，抑制HIF-1α的活性可能成为一种有效的治疗策略，通过减少促血管生成因子的表达，减轻病理性血管生成。

AGGF1促进血管生成的下游机制

AGGF1促进血管生成的下游机制也同样重要。细胞周期蛋白在细胞增殖和迁移中起着关键作用，而这些过程对于血管生成至关重要。通过蛋白组学分析和Western blot检测，研究人员发现，在高糖处理的人视网膜微血管内皮细胞（HRMECs）中，AGGF1的沉默显著降低了细胞周期蛋白CyclinA2、CyclinD1和CDK1的表达。此外，AGGF1沉默的HRMECs在细胞增殖、迁移和成管能力方面也显著降低。这些结果都佐证了AGGF1可能通过上调细胞周期蛋白的表达，促进内皮细胞的增殖和迁移，从而推动血管生成。

研究人员还发现，AGGF1通过与肿瘤坏死因子超家族成员12（TNFSF12）相互作用，促进其与成纤维细胞生长因子诱导型14（FN14）的结合，进而激活下游信号通路，促进血管生成。通过免疫共沉淀（Co-IP）实验，研究人员验证了AGGF1与TNFSF12之间的高亲和力结合。此外，TNFSF12在OIR模型的新生血管阶段表达增加，并且在高糖处理的HRMECs中，TNFSF12的沉默显著降低了细胞周期蛋白的表达和细胞的增殖能力。这些结果表明，AGGF1通过TNFSF12/FN14信号通路调节细胞周期，促进病理性血管生成。

TNFSF12/FN14信号通路在多种生理和病理过程中发挥重要作用。在视网膜病变中，TNFSF12和FN14的表达增加与病理性血管生成密切相关。通过激活这一信号通路，细胞周期蛋白的表达增加，促进内皮细胞的增殖和迁移，从而推动新生血管的形成。因此，抑制TNFSF12/FN14信号通路可能成为一种有效的治疗策略，通过减少细胞周期蛋白的表达，抑制病理性血管生成。

AGGF1作为治疗靶点的潜力

基于上述发现，研究人员探索了多种潜在的治疗策略。抗AGGF1抗体治疗通过玻璃体腔注射可以有效抑制OIR模型中的病理性血管生成，并且与抗AGGF1或抗TNFSF12治疗具有协同作用。实验结果显示，与注射对照抗体的小鼠相比，注射抗AGGF1抗体的OIR小鼠的无血管灌注区和新生血管丛面积显著减少。此外，同时注射抗TNFSF12抗体和抗VEGF抗体可以进一步增强治疗效果。抗AGGF1治疗不仅可以直接抑制视网膜病理性新生血管生成，还可以通过协同作用增强治疗效果，为缺血性视网膜病变的治疗提供了新的选择。

值得注意的一项发现是，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）可以通过抑制AGGF1信号通路发挥治疗作用。SGLT2i是一类常用的降糖药物，已有研究表明其对糖尿病、慢性肾脏病和心衰都具有一定的获益。在本研究中，研究人员发现，SGLT2i可以显著降低db/db小鼠视网膜中AGGF1的表达，并减少无细胞毛细血管的数量。此外，在高糖处理的HRMECs中，SGLT2i可以恢复细胞的增殖和迁移能力。因此，SGLT2i通过早期抑制AGGF1信号通路，可以延缓糖尿病视网膜病变的进展，为糖尿病视网膜病变的治疗提供了新的思路。

本研究不仅在于揭示了AGGF1在缺血性视网膜病变中的重要作用，还在于为开发新的治疗策略提供了理论基础。AGGF1作为新的治疗靶点，有望为糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变和年龄相关性黄斑变性等疾病提供更有效的治疗方案。此外，本研究还强调了HIF-1α在调控AGGF1表达中的关键作用，为联合治疗策略的开发提供了新的思路。未来的研究可以进一步探索AGGF1在不同视网膜病变类型中的作用机制，并开展更多的临床试验，以验证抗AGGF1治疗和SGLT2i在糖尿病视网膜病变中的疗效和安全性。结合基因治疗、药物治疗和抗VEGF治疗等多种手段，有望为视网膜病变患者提供更全面的治疗方案，改善他们的生活质量，减少失明的风险。

从临床应用的角度来看，抗AGGF1治疗和SGLT2i的发现具有重要的意义。首先，抗AGGF1抗体可以通过玻璃体腔注射直接作用于病变部位，减少了全身用药的副作用。其次，SGLT2i作为一种口服降糖药物，具有良好的安全性和耐受性，其在糖尿病视网膜病变中的潜在疗效为糖尿病患者的综合治疗提供了新的选择。此外，联合治疗策略的开发有望进一步提高治疗效果，减少单一治疗的局限性。

对于患者而言，新的治疗策略将显著改善他们的预后，减少失明的风险，提高生活质量。对于社会而言，减少视网膜病变的发病率和致盲率将减轻医疗资源的负担，降低社会经济成本。此外，这些研究进展也将推动相关领域的发展，为其他眼科疾病的治疗提供新的思路和方法。

小结

AGGF1作为一种新型的血管生成因子，在缺血性视网膜病变中发挥着至关重要的作用。通过深入研究，科研人员揭示了AGGF1在视网膜病变中的表达情况、上下游调控机制以及作为治疗靶点的潜力。实验结果显示，AGGF1不仅参与了视网膜病理性血管生成的过程，还通过TNFSF12/FN14信号通路促进了血管生成。更重要的是，基于这些发现，研究人员探索了多种潜在的治疗策略，包括抗AGGF1抗体治疗和SGLT2i抑制剂治疗，这些策略在动物模型中展现出了显著的治疗效果。随着进一步的研究和临床应用，AGGF1有望成为治疗视网膜病变的“新钥匙”，为保护患者的视力健康做出重要贡献。未来的研究将继续探索AGGF1在视网膜病变中的作用机制，并开发更有效的治疗策略，为患者带来更多的福音。

参考文献：

[1]中华医学会眼科学分会眼底病学组中国医师协会眼科医师分会眼底病学组. 中华眼底病杂志, 2023, 39(2).

[2]Cheng, Y. et al. Nat Commun 16, 1332 (2025).

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