规律内镜随访很关键
质子泵抑制剂（PPI）和钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）被广泛用于消化性溃疡和胃食管反流病（GERD）等多种疾病的预防和治疗。而长期给药引起的多发性胃肠息肉是值得关注的不良反应，这可能与抑酸治疗导致的幽门螺杆菌（Hp）阴性状态或高胃泌素血症有密切关系。
病例解读：抑酸治疗后突现息肉隆起
患者76岁男性，有长期大量吸烟史（每日20支，持续50年）和饮酒史（每周5L啤酒，持续25年）。3年前，患者因胃食管反流病（GERD）导致食管溃疡出血入院治疗。当时，胃黏膜未见萎缩性改变，Hp IgG 1.8U/mL（正常范围：<10U/mL）。患者接受PPI治疗：先服用埃索美拉唑20mg/d，持续1个月，后改为兰索拉唑15mg/d，持续1.5个月。
4个月后，患者因食管溃疡复发和十二指肠多发性小溃疡导致的呕血急诊入院。接受伏诺拉生20mg/d，持续8个月，后改为10mg/d，持续3个月。之后继续接受雷贝拉唑10mg/d，持续22个月。在严格戒烟戒酒情况下出血控制稳定。
服用抑酸剂3年后，内镜检查发现十二指肠球部前壁有一直径约10mm的广基息肉样隆起。该病变呈粗大的分叶状或多结节状外观，其表面与周围十二指肠黏膜相比，呈现不规则、肥厚的绒毛状或脑回状特征，颜色略淡（图1）。未观察到间质微血管的不规则形态。该病变整体外观类似于胃型腺瘤。此前20个月进行的内镜检查中未见上述病变。息肉样病变附近还观察到几处小的胃上皮化生灶。
图1. 内镜显示十二指肠球部前壁有一直径约10mm的息肉样病变（a：白光图像，b：使用窄带成像技术的特写图像）[1]
未对息肉样病变进行活检，因为活检过程可能导致瘢痕形成，从而使内镜黏膜切除术变得困难。胃黏膜未显示Hp感染相关的萎缩性病变，在上部胃体发现几处小的胃底腺息肉。由于GERD相关食管溃疡已愈合，将抑酸方案从雷贝拉唑改为法莫替丁40mg/d。
在1.5个月后进行的内镜检查中，十二指肠息肉样病变几乎完全消退（图2）。虽然在使用质子泵抑制剂（PPI）和钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）治疗期间未测量血清胃泌素水平，但当时空腹胃泌素水平为150pg/mL，3个月后为95pg/mL（正常范围<200pg/mL）。
图2. 停止PPI治疗后（a）1.5个月和（b）3个月的同一区域内镜下表现显示息肉样病变几乎完全消退（a：白光图像，b：窄带成像）[1]
为何长期服用抑酸药物会形成息肉？
抑酸剂被广泛用于各种酸相关疾病：消化性溃疡和胃食管反流病。钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）提供了一种更强有力的抑制胃酸分泌的手段。同时，长期抑酸治疗的一些不良反应也逐渐显现，包括胃底腺息肉、增生性息肉以及胃底黏膜细胞增生，形成突起，称为“壁细胞突出”。
抑酸药物导致胃底腺息肉和增生性息肉的形成的机制尚不明确，可能原因有：
（1）抑制胃酸分泌，使得胃底腺体扭曲扩张，进而可形成黏膜内囊肿，囊肿扩大可发展成为胃底腺息肉；
（2）血清胃泌素水平升高：当胃酸分泌被长期抑制时，胃内pH上升。为维持胃内的酸度平衡，机体会通过增加胃泌素的分泌来刺激胃酸分泌，进而引发高胃泌素血症。胃泌素促进胃黏膜细胞过度增生，可直接诱导胃息肉的形成；
（3）胃泌素引起胃酸分泌增强，进而可能损伤胃黏膜，这种长期损伤和修复的过程也可能促进息肉的形成；
（4）胃底腺息肉通常不伴Hp感染，是Hp阴性相关病变[2]，胃底腺息肉的原因还可能与使用PPI根除Hp所致的非Hp感染状态有关。
研究发现：胃泌素是调控密码
在一例由PPI诱导的多发性胃增生性息肉病例中[3]，患者在停用PPI后息肉明显缩小。息肉的缩小与PPI服用期间血清胃泌素水平升高、停用后恢复正常水平有关。由于息肉的腺窝上皮上表达了胃泌素受体，因此增生性息肉的发生和消退可能受血清胃泌素水平变化通过胃泌素-胃泌素受体信号通路的调控。
关于不同类别抑酸药物的影响，有随机对照试验研究[4]表明，使用PPIs后血清胃泌素可增高3~5倍，而使用H2受体阻滞剂后胃泌素增高不明显，一般低于2倍。
在十二指肠黏膜中，会出现各种表现为胃型病变的病灶，如异位胃黏膜、胃小凹化生以及增生性息肉，尤其是在胃酸分泌增多的患者中更为常见。这些病灶起源于黏膜隐窝增殖区的干细胞，或起源于Brunner腺内新形成的增殖区，被认为是对胃酸过多流入十二指肠的一种保护性反应。在局部炎症介质的影响下，十二指肠黏膜中的杯状细胞可直接转化为胃小凹细胞。
十二指肠球部息肉是十二指肠球部炎症的一种特殊类型，常伴有胃上皮化生等组织学异常[5]。本例患者长期接受抑酸治疗后十二指肠球部出现息肉样病变，而停药后病变自行消退。此息肉样病变呈现粗大的分叶状或多结节状外观，表面肥厚呈绒毛状或脑回状，与胃型腺瘤相似。尽管未明确组织学性质，但根据内镜特征及停药后病变快速消退，此病变最可能为增生性息肉。
建议：长期服用PPIs的患者要加强内镜检查
胃息肉的发生与长期使用PPIs有关，在GERD患者中内镜发现胃息肉的平均时间约在开始服药后的32.5个月[6]，此类息肉停用PPIs后均可退化、消失。临床医师在指导患者使用PPIs时应考虑其剂量及使用时限：建议PPIs治疗每年不超过3个疗程，2周为1个疗程[7]。对于长期服用PPIs的患者定期内镜检查非常必要，以便及时发现并处理任何可能的恶变情况。
参考文献：
[1].Shintaku M, Shintaku M, Tominaga K, Sumitomo Y, Sando T. Occurrence of a Duodenal Polypoid Lesion During Long-Term Acid Suppression Therapy and Its Regression After Drug Discontinuation. Case Rep Gastroenterol. 2021;15(3):779-784.
[2].Cao H, Qu R, Zhang Z, et al. Sporadic fundic gland polyps are not associated with proton pump inhibitors therapy but negatively correlate with Helicobacter pylori infection in China. Chin Med J (Engl). 2014;127(7):1239-1243.
[3].Miyamoto S, Kato M, Matsuda K, et al. Gastric Hyperplastic Polyps Associated with Proton Pump Inhibitor Use in a Case without a History of Helicobacter pylori Infection. Intern Med. 2017;56(14):1825-1829.
[4].Chen CC, Lee JY, Fang YJ, et al. Randomised clinical trial: high-dose vs. standard-dose proton pump inhibitors for the prevention of recurrent haemorrhage after combined endoscopic haemostasis of bleeding peptic ulcers. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35(8):894-903.
[5].刘霖,吴颖,王晓苏. 十二指肠球部息肉与幽门螺杆菌和胃上皮化生的关系[J]. 内蒙古中医药,2013,32(36):10-11.
[6]. Jacobson BC, Ferris TG, Shea TL, Mahlis EM, Lee TH, Wang TC. Who is using chronic acid suppression therapy and why?. Am J Gastroenterol. 2003;98(1):51-58.[7]. 中华医学会老年医学分会《中华老年医学杂志》编辑委员. 老年人质子泵抑制剂合理应用专家共识[J]. 中华老年医学杂志,2015,34(10):1045-1052.
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