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晚期三线接受德曲妥珠单抗治疗，高龄HER2突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者取得更佳生存获益。
案例概述
81岁男性患者， 2022年11月于全麻下行“肺病灶活检+肺结节消融术+肝右叶病灶消融术”，术后诊断为右肺腺癌伴右侧锁骨上、胸膜及肝转移，cT1bN3M1b。NGS检测显示ERBB2(HER2)第20外显子非移码插入突变。考虑到患者年龄及化疗的毒副作用，于2022年12月，患者接受吡咯替尼晚期一线治疗，疗效评估为疾病稳定（SD），无进展生存期（PFS）为5个月。2023年4月，接受信迪利单抗+安罗替尼的二线治疗，期间最佳疗效SD，二线治疗PFS为8个月。2024年1月，接受德曲妥珠单抗（T-DXd）作为三线治疗，原发灶及新发病灶均显著缩小，CEA水平显著下降，PFS已经超过11个月，并仍在持续获益中。并且在整个治疗过程中，T-DXd不良反应轻微，患者展现出良好的耐受性，生活质量得到大幅提升。
病例详情
基本情况
81岁老年男性患者，既往有甲状腺癌病史，抽烟50余年（半包/日），于3年前戒烟，确诊肺癌1年余。
影像学检查
2019年11月，因晕厥至我院门诊就诊，行（冠状动脉薄层CT）平扫检查结果示：左前降支近段混合斑块，管腔轻度狭窄；主动脉瓣钙化；肝内多发低密度灶，右肺上叶混合密度结节。患者未引起重视未治疗。
2022年10月27日，患者复查，行（胸部CT平扫）检查结果提示双肺多发结节影，优势结节位于右肺上叶；右肺中叶肺襄肿，两肺条索影，两侧胸膜增厚；右侧气管后方稍大淋巴结显示；主动脉及冠脉管壁钙化，右侧甲状腺钙化灶。
2022年10月，PET-CT示：右肺上叶前段实性结节，代谢增高，考虑恶性病变，建议病理学检查；双肺多发小结节、斑片灶，部分伴钙化，代谢未见明显增高;右肺中叶、右肺下叶肺大泡，双肺下叶轻度支扩；右侧锁骨上淋巴结代谢轻度增高，转移性病变待排；右侧胸膜局灶性增厚，代谢轻度增高，肿瘤浸润待排；其它病变1)左侧上颌窦炎2)肝脏多发囊性病灶，代谢部分增高3)前列腺增生伴钙化4)脊柱退行性变5)右侧甲状腺点状钙化灶。
患者PET-CT影像学资料
局部治疗
2022年11月8日，患者入介入科，全麻下行肺病灶活检+肺结节消融术＋肝右叶病灶消融。术后穿刺结果示浸润性腺癌。免疫组化示：AE1/AE3（+），CK7（+），TTF-1（+），NapsinA（+），P63（部分+），P53（异质性+），Ki67（热点区10%+），P40（-），CK5/6（-），PAX-8（-），PD-L1 TPS≥10%。
消融术影像学
基因检测在肿瘤内检测出的有临床意义的变异：ERBB2 p. A775_G776insYVMA第20号外显子非移码插入突变（丰度40.9%）。
初步诊断为右肺腺癌或伴右侧锁骨上、胸膜、肝转移，cT1bN3M1b，HER2 20 ins，PS评分1分。
一线治疗
患者因年龄较大，拒绝化疗。于2022年12月至2023年4月，患者口服吡咯替尼治疗，疗效评估SD。
2023年4月再次入院，复查CEA进行性增高（从2022年12月的12.29g/mL上升至2023年4月的54.02g/mL），结合患者门诊4月复查胸腹影像学，考虑疾病进展。
患者一线治疗影像学资料
二线治疗
2023年4月28日至2023年12月6日，行信迪利单抗200mg+安罗替尼10mg晚期二线全身治疗，最佳疗效SD。
2023年12月27日，胸部CT提示右侧胸腔积液并肺膨胀不全，左侧大量胸腔积液，考虑疾病进展。随后，行超带引导下胸腔穿刺置管引流术，送胸水检测肿瘤脱落细胞阳性，胸水检测示CEA达到10000+ ng/mL。
患者二线治疗前后影像学资料
2023年12月29日，给予贝伐珠单抗注射液胸腔注射。
三线治疗
2024年1月17日，给予德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗（300mg，VD D1，Q3W）。
影像学资料显示，原发灶及新发病灶均显著缩小。且CEA水平显著下降。安全性随访显示，患者仅发生了1级中心粒细胞减少，无消化系统不良反应，整体耐受性良好。
患者接受T-DXd治疗前后影像学资料
CEA动态监测结果（其中2023年12月为胸水样本结果）
截止2024年12月，患者仍在治疗中，晚期三线治疗PFS已经超过11个月，并仍在持续获益中，且副作用小，显著提高生活质量，延长生存。
病例总结
专家点评
精准诊疗，检测先行：HER2检测助力患者实现更长生存
HER2突变是NSCLC的关键致癌驱动基因突变之一，在NSCLC中的发生率约为2%~4%[1]。CHAPTER研究通过对23321例NSCLC样本进行分析，显示中国NSCLC患者人群中HER2突变率为3.8%[2]。其中HER2突变的主要位置是酪氨酸激酶结构域(TKD，占85%)，其次是胞外结构域(ECD，占11%)和跨膜结构域(TMD，占3%)。HER2突变中外显子20插入最为常见，其中Y772_A775dup(YVMA)插入占HER2突变的75%。
随着近年来精准医疗的发展，HER2基因检测规范化的进程正在不断推进。《非小细胞肺癌HER2变异检测专家共识》和《非小细胞肺癌HER2变异临床诊疗实践专家共识》 [3,4] ，强调了HER2检测的重要性，建议使用二代测序(NGS)进行基因检测，并推荐HER2突变与EGFR、ALK、ROS1等驱动基因同时检测。
结合本病例来看，患者及时进行基因检测，发现其携带ERBB2 p. A775_G776insYVMA 20号外显子插入突变。基于此基因突变状态，患者接受精准化个性治疗方案。在晚期三线治疗阶段，选用T-DXd，为患者带来长期的生存获益。
突破创新，疗效卓越：T-DXd打破困局，开创HER2突变晚期NSCLC治疗领域新时代
随着医疗技术的不断发展，抗HER2治疗药物在NSCLC治疗领域中的探索一直在不断深化和拓展。对于HER2突变晚期经治NSCLC患者的探索主要聚焦于单克隆抗体、小分子酪氨酸酶抑制（TKI）类药物，但这些药物客观缓解率（ORR）不足30%，中位PFS不足6.9个月 [5] ，整体获益仍需要进一步提升。并且，由于以往缺乏有效靶向药物，HER2突变NSCLC多参照非驱动基因突变患者治疗，进展后主要依赖化疗，疗效和安全性不佳，亟需探索新的治疗策略。
新型ADC药物T-DXd的问世为经治的HER2突变NSCLC患者带来了治疗希望。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布II期DESTINY-Lung02研究的最终分析结果显示，T-DXd 5.4mg/kg组的确认ORR为50%，中位PFS长达10个月，中位总生存期（OS）长达19个月[6]。
DESTINY-Lung02研究最终分析的疗效数据
该研究证实了T-DXd在HER2突变晚期NSCLC患者中了的疗效，强化了T-DXd作为该人群标准治疗方案的地位。
II期DESTINY-Lung05研究是DESTINY-Lung02研究在中国的桥接研究，探索了T-DXd在至少一线治疗进展后HER2突变转移性NSCLC中国患者中的疗效和安全性。结果表明，T-DXd在这类患者中经ICR评估确认的ORR达58.3%，其中1例完全缓解（CR），41例部分缓解（PR）；疾病控制率（DCR）超过90%，12个月PFS率为55.1%[7]。
DESTINY-Lung05研究中的靶病灶大小较基线变化百分比
DESTINY-Lung05研究的PFS数据
DESTINY-Lung05研究弥补了DESTINY-Lung02研究未纳入中国人群的不足，进一步证实了T-DXd在治疗HER2突变晚期经治NSCLC患者中的有效性和安全性，对中国患者的临床治疗具有重要的指导意义。目前，T-DXd已经获得FDA、日本和欧盟批准，在HER2突变NSCLC后线治疗的适应症，还获得CSCO指南、ASCO指南、NCCN指南等国内外多个权威指南推荐 [8-10] 。值得注意的是，2024年10月9日，T-DXd在我国获批用于治疗HER2激活突变、且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性NSCLC成人患者，为中国HER2突变晚期NSCLC患者提供了二线及以上的标准治疗选择。
结合本病例来看，患者为高龄男性，先后接受小分子TKI、免疫治疗+抗血管生成药物治疗，PFS获益并不理想；三线治疗则使用T-DXd单药治疗，PFS已超过11个月且仍持续获益中，并且患者耐受性良好，显著改善生存质量。本案例从真实世界临床实践角度，证实了德曲妥珠单抗在HER2突变NSCLC患者中取得了优异的获益，为患者带来更长期的生存改善。
专家简介
王晓斐
瑞金医院呼吸与危重症学科
主任医师，呼吸病学博士
曾任法国鲁昂大学附属医院住院医生
美国国立癌症研究中心（NCI）访问学者
主持国家自然科学基金及上海市卫计委科研项目
上海研究型医院学会胸部肿瘤临床研究专业委员会委员
上海市女医师协会肺癌专委会委员
海峡两岸医药卫生交流协会呼吸病学肺癌学组委员
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参考文献：
[1]Mar N, Vredenburgh JJ, Wasser JS. Targeting HER2 in the treatment of non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2015 Mar;87(3):220-5.
[2]Zhao J, Jia B, Guan G, et al. Characterization of HER2 Alterations in 23,321 NSCLC Cases and Real-world Therapeutic Pattern in Chinese HER2-Mutant NSCLC: the CHAPTER Study. 2024 WCLC. Abstrcat. 1871 EP.12D.03.
[3]Ren S, Wang J, Ying J, et al. Consensus for HER2 alterations testing in non-small-cell lung cancer. ESMO Open. 2022 Feb;7(1):100395.
[4]Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of HER2-altered non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2023 Jan;14(1):91-104.
[5]Cooper AJ, Gainor JF. Human Epidermal Growth Factor Receptor2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: Continued Progress But Challenges Remain. J Clin Oncol. 2022 Mar 1;40(7):693-697.
[6]Pasi J, Yasushi G, Toshio K, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2-mutant metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Final analysis results of DESTINY-Lung02. 2024 ASCO. Abstract 8543.
[7]Cheng Y, Wu L, Fang Y, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial. 2024 AACR. CT248.
[8]2024版《CSCO NSCLC临床实践指南》
[9]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Non-Small Cell Lung Cancer（Version 2.2025）.
[10]Kalemkerian GP, Narula N, Kennedy EB, et al. Molecular testing guideline for the selection of patients with lung cancer for treatment with targeted tyrosine kinase inhibitors: American Society of Clinical Oncology Endorsement of the College of American Pathologists/International Association for the study of lung cancer/association for molecular pathology clinical practice guideline update. J Clin Oncol.2018;36(9):911-919.
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