Cell | 儿童实体瘤系统级免疫监测：精准医疗的新方向

癌症是儿童死亡的主要原因之一。儿童癌症的治疗不仅依赖于手术、化疗和放疗，还受到全身免疫反应的显著影响。然而，目前尚不清楚不同年龄段和肿瘤类型如何影响儿童的免疫反应。尽管新型免疫疗法（如检查点抑制剂）可以增强抗肿瘤免疫反应，但受益的儿童患者比例依然较低，且缺乏有效的治疗反应标志物。

过去几十年来，儿童癌症的生存率通过强化基于风险的治疗策略显著提高。然而，这一进展在近年趋于平稳，某些实体瘤亚群的儿童患者仍面临治疗效果不佳的困境，同时现有治疗方案常伴有严重的长期并发症。癌症治疗的成功不仅依赖于多模式疗法对癌细胞的直接杀伤，还需要通过免疫系统的支持来清除残余肿瘤细胞。因此，深入了解儿童肿瘤及其免疫系统的生物学特性，是进一步提升生存率和生活质量的关键。

此外，儿童实体瘤通常因低突变负荷被认为免疫原性较低。然而，随着更多儿童肿瘤的基因组测序完成，结果显示即使是同一肿瘤类型，其突变负荷也存在显著差异。同时，虽然诊断时儿童实体瘤的突变负荷较低，但在治疗过程中，耐药性或复发肿瘤的突变负荷可能显著升高。一些特定肿瘤亚型（如含 SMARCB1 突变的恶性横纹肌样瘤）虽然突变率较低，但因内源性逆转录病毒的作用表现出较高的免疫原性。

2025 年 1 月 20 日，瑞典卡罗林斯卡学院和阿斯特丽德·林德格伦儿童医院的Petter Brodin团队在Cell杂志发表了题为Systems-level immunomonitoring in children with solid tumors to enable precision medicine的研究论文。该研究旨在通过系统级免疫监测，建立涵盖多种实体瘤类型的儿童肿瘤队列，深入探究儿童免疫系统的差异性及其对抗肿瘤免疫反应的影响。

该研究对象为 2018 至 2024 年间在阿斯特丽德·林德格伦儿童医院确诊的 191 名 0 至 18 岁实体瘤患儿。主要研究发现如下：

1. 免疫系统的差异性

通过测量血细胞组成变化（CyTOF 技术）和血液蛋白质表达变化（Olink 技术），研究人员发现儿童免疫系统的反应受年龄和肿瘤类型的双重影响。这表明在设计儿童诊断标准（如中性粒细胞与淋巴细胞比值的阈值，TLR）时，必须考虑年龄因素。此外，不同肿瘤类型具有独特的系统免疫特征，基于这些特征可以对肿瘤进行分类，从而指导类似肿瘤的诊断与治疗策略。

2. 肿瘤突变负荷与免疫反应的关系

通过对肿瘤组织进行全基因组测序和转录组测序，研究团队计算了肿瘤突变负荷（TMB），并分析了肿瘤浸润免疫细胞的类型和数量。与癌症基因组图谱 (TCGA) 跨队列以及队列内部不同肿瘤类型比较显示，儿童肿瘤的突变负荷总体低于成人肿瘤，但个别患儿的突变负荷非常高。而且不同肿瘤类型之间的突变负荷差异显著，例如毛细胞星形细胞瘤（Pilocytic Astrocytoma）突变负荷较低，而多形性成胶质母细胞瘤（Glioblastoma Multiforme）则相对较高。此外，在神经母细胞瘤（Neuroblastoma）和肾母细胞瘤（Wilms Tumor）中，突变负荷与肿瘤浸润免疫细胞的数量呈显著相关性。

3. 杀伤性 T 细胞的克隆扩增

系统性 T 细胞反应表现为循环血液和肿瘤组织中杀伤性 T 细胞的克隆扩增。通过分析血液和肿瘤浸润T细胞的TCR克隆扩增数据，研究团队发现在诊断时血液和肿瘤中的克隆扩增较为罕见但在治疗后偶尔可以观察到。此外，通过对儿童和成人肿瘤患者扩增的 CD8+ T 细胞转录组的比较分析发现，儿童中扩增的 T 细胞表现出与成人高免疫原性肿瘤中相似的调控机制。该发现表明，儿童抗肿瘤免疫治疗应更注重增强肿瘤免疫原性并增加肿瘤反应性 T 细胞比例，而非单纯解除抑制性CD8+ T细胞功能。

总之，本研究通过系统级免疫监测与多组学分析，揭示了儿童肿瘤免疫反应的复杂性，强调了肿瘤类型、年龄及免疫反应异质性的重要作用。研究团队利用CyTOF、Olink、全基因组测序、Bulk RNA-seq及scTCR等先进技术，构建了多维数据资源，为未来精准免疫治疗的研发提供了坚实基础。