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“皮”荆斩棘——CSU领域基础研究、临床表型、治疗方式全面开花，你get了吗？
撰文 | 凌凌
荨麻疹是由于皮肤、黏膜小血管扩张及渗透性增加出现的一种局限性水肿反应，病程超过6周的称为慢性荨麻疹（CU），临床表现为大小不等的风团伴瘙痒。在过去的一年，有关荨麻疹的研究又有哪些新进展呢？
本次“皮”荆斩棘——2024皮肤年度盘点，医学界邀请重庆医科大学附属第三医院皮肤整形美容中心郝飞教授，与大家共同交流有关2024年荨麻疹的前沿进展。
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聚焦CSU现状，患病率高，严重影响患者生活质量
郝飞教授介绍道，临床上，80%的CU病例仅表现为风团，15%～20%伴有血管性水肿，而仅有血管性水肿的情况较为罕见（约1%）[1]。不同类型的荨麻疹在表现上呈高度异质性（图1），其中慢性自发性荨麻疹（CSU）最为常见，约占所有CU病例的60%～70%，显著影响患者的生活质量[2]。因此，本次年度盘点将聚焦于CSU。
图1：CU临床分类
2024年发表在JAMA上的一篇综述全面概述了CSU的现状[3]，具体如下（表1）：
表1.CSU总体情况
基础研究揭示多种免疫细胞和信号通路在CSU中的关键作用
郝飞教授指出，CSU的发病机制主要由肥大细胞驱动，嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和T细胞也在不同程度上参与了炎症反应，共同形成了广泛的炎症模式。基础研究主要聚焦于肥大细胞的数量变化、表面受体及其配体诱导的活化机制，特别是BTK和SYK等信号通路的调控作用。
2024年的最新研究[4]显示，CSU患者皮肤中的CCL3+肥大细胞数量显著增加，这进一步证实了CSU患者不仅肥大细胞数量增多，其功能也更加活跃。同时，研究还发现CD4+CCR5+ T细胞数量也有所增加，并表现出功能亢进，与肥大细胞之间存在相互作用（图2）。这一发现揭示了肥大细胞微环境的改变及其功能的活跃对疾病发生发展的影响。
图2：CSU患者皮肤中CCL3+肥大细胞（上）、CD4+CCR5+ T细胞（下）增加
中国学者的研究[5]指出，CSU患者的T细胞受体序列多样性减少，提示T细胞克隆扩增和功能异常（图3）。这种T细胞的功能活跃可能与其主动参与CSU，尤其是难治性CSU的病理过程有关。相比之下，慢性诱导性荨麻疹中T细胞的参与程度较低，表明免疫因素在CSU发病机制中的作用更为重要。
图3：CSU患者T细胞受体序列的多样性减少和克隆性扩增
在IgE和非IgE介导的刺激下，CU患者嗜碱性粒细胞上FcεRⅠ依赖的MRGPRX2表达显著上调。经奥马珠单抗（一种抗IgE单克隆抗体）治疗后，其表达水平明显下降，这反映了嗜碱性粒细胞在CSU中的积极参与（图4）[6]。然而，对于部分患者而言，奥马珠单抗治疗效果并不理想，这可能是因为部分严重CSU患者的肥大细胞能够通过绕过高亲和力IgE受体的机制被激活，从而解释了某些患者对抗IgE疗法无反应的原因[7]。
图4：奥马珠单抗治疗后，MRGPRX2表达水平显著下降
近年来，BTK信号通路成为备受关注的研究热点。尽管该通路最初在肿瘤治疗中受到关注，但研究表明，BTK信号通路在肥大细胞、B细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞中高度活化，并参与了CSU的病理过程（图5）[8]。因此，针对BTK信号通路的干预成为当前研究的重点之一。
图5：BTK信号通路是CSU病理生理中的一个重要环节
此外，肠道微生态与多种炎症性疾病的关系日益受到重视。研究表明，肠道菌群紊乱会影响炎症因子的表达，促进多种炎症细胞的活化，进而加重荨麻疹的发生和发展（图6）[9]。郝飞教授指出，肠道菌群紊乱可能会导致CSU患者的治疗抵抗。
随着对CU病理生理学的深入研究，一系列新的治疗靶点已被探索，包括IgE受体、IgE分子、BTK信号通路、Ⅱ型炎症因子、炎症介质以及肠道菌群等干预措施，这些都将成为未来研究的重点[10]。
图6：肠道微生物群与CSU的关系
深入理解不同临床内表型特征，优化CSU治疗策略
过去，关于自身免疫在CSU中的作用的研究多停留在基础研究层面，涉及Ⅰ型、Ⅱ型自身免疫。随着研究深入，学者们发现Ⅰ型和Ⅱ型混合性免疫反应在CSU中同样存在，推动了从基础研究到不同临床内表型特征理解的转变，对于制定治疗策略具有重要意义[11]。
研究发现，奥马珠单抗对已产生抗IgE为主的Ⅰ型自身免疫反应更为有效，而对单纯Ⅱ型自身免疫反应效果不佳（图7）[12]。据统计，约38%的CSU患者以IgE抗体为主，51%的CSU患者表现为Ⅰ型和Ⅱb型共同存在，这解释了奥马珠单抗在治疗CSU时疗效差异的原因（图8）[13]。此外，冬季CSU患者的嗜酸性粒细胞水平升高，也支持了这一发现。
图7：抗lgE疗法对不同内表型CSU患者的疗效差异显著
图8：CSU患者不同内表型占比
非皮肤症状在CSU患者中普遍存在，疾病负担沉重亟需关注
近年来，CSU患者的非皮肤表现也备受关注。一项病例对照研究荟萃分析显示，抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性患者CU发生风险高出5～7倍，建议所有CSU患者接受甲状腺自身免疫筛查。中国学者对欧洲人群的研究进一步揭示了欧洲人与CSU相关的甲状腺功能障碍有遗传易感性，但亚洲人没有；同时，甲状腺功能指标与CSU无直接联系[14]。
一项涉及2521例CSU患者的国际多中心研究表明，31%的CSU患者存在非皮肤症状，如肌肉关节痛、疲劳和发热，其中关节肌肉痛最为常见（图9）[15]。这些非皮肤症状显著影响生活质量，导致更高的慢性荨麻疹控制测试（UCT）评分和皮肤病生活质量指数（DLQI）评分[15]。
图9：CSU合并非皮肤表现
CSU患者还常伴有其他合并症，如睡眠障碍、胃肠道问题等。实验室检查发现，白细胞计数、C反应蛋白水平和血沉速率在有非皮肤症状的CSU患者中往往更高。
德国一项研究调查了H1抗组胺药难治性CSU患者的社会经济负担，结果显示，这类患者在社会、经济和个人生活质量方面所承受的负担远高于一般CU患者（图10）[16]。因此，郝飞教授强调，对于这些患者来说，寻求专业医疗帮助并进行详细的诊断评估尤为重要。
图10：H1抗组胺药难治性CSU患者的社会经济负担
此外，CSU患者中精神健康问题的发生率为5%～35%，包括睡眠障碍、焦虑症、躯体形式障碍和创伤后应激障碍等[17]，突显了精神因素在管理此类患者时的重要性。
CSU治疗取得显著进展，新型生物靶向药物与个性化治疗兴起
在过去几十年中，CSU的治疗取得了显著进展。从早期的第一代抗组胺药，到1980年环孢素被批准用于治疗CSU，再到1990年第二代抗组胺药的问世，这些药物为CSU患者提供了初步的治疗选择[10]。
2014年，奥马珠单抗的获批成为CSU治疗领域的又一个重要里程碑，标志着生物制剂在该领域的突破。近年来，以度普利尤单抗为代表的生物靶向治疗逐渐兴起，特别是针对BTK途径的小分子药物，展现出良好的疗效和安全性（图11）[10]。
图11：慢性荨麻疹治疗发展史
郝飞教授指出，目前CSU的治疗策略主要关注肥大细胞及其相关信号通路，如BTK抑制剂和KIT受体拮抗剂，以及2型炎症途径的靶向治疗。备受关注的新型药物包括：
利扎单抗：在青少年CSU患者中的安全性和疗效与奥马珠单抗相当，但其对疾病复发的影响尚需进一步观察[18]。
度普利尤单抗：为那些对奥马珠单抗无效或不耐受的患者提供了一种有效的替代治疗方案，且安全性良好[19]。
雷米布替尼：在治疗CSU患者中表现出持续良好的安全性，快速和持续的疗效长达52周[20]。
面对众多药物选择，郝飞教授强调了根据患者的临床特点和生物标志物来制定个性化治疗方案的重要性，并总结如下（图12）[10]：
图12：抗组胺药、奥马珠单抗和环孢素治疗CSU临床指标
同时，郝飞教授团队也针对CSU的关键基因和免疫浸润进行了一项研究，结果提示，TNF、NF-κB、JAK-STAT、IL-6、TLR-4、ICAM-1和PTGS-2可能是新的CSU治疗的候选靶点，为CSU的发病机制提供了新的见解[21]。此外，郝飞教授提倡个性化药物治疗和关注药物经济学，强调基因学在治疗方案选择中的潜在作用。
最后，郝飞教授分享了Marcus Maurer教授关于“疾病修饰”的概念。Maurer教授强调，疾病修饰不仅仅是控制症状，而是通过靶向疾病的病理生理过程，实现长期缓解和临床治愈（图13）[22]。银屑病的成功经验表明，生物靶向治疗可以显著降低复发率，延长缓解期，并减轻复发后的症状。这为CSU的治疗提供了重要参考。
图13：CSU疾病修饰目标：阻止或延缓疾病进展、促进缓解和治愈疾病
针对CSU，未来的研究可能集中在以下几个方面：
细胞调控：使用抗体靶向抗原提呈细胞、T细胞、B细胞和肥大细胞。
信号通路抑制：如BTK途径抑制剂，控制肥大细胞活化。
细胞因子干预：特别是2型炎症细胞因子，减少疾病复发。
无论是靶向还是非靶向治疗，其目标都是阻断CSU的进展、延长无药物依赖的缓解时间并最终实现临床治愈。未来的研究将围绕这些潜在靶点展开，旨在为患者提供更有效的治疗方案。
小结
郝飞教授总结道，CSU作为国内外学者持续关注的研究热点，其复杂性使得我们无法在此详尽展示所有重要研究成果。但显而易见的是，该领域仍存在众多待解之谜。例如，自身免疫机制及荨麻疹病理生理的基础研究仍需深入探索；2型炎症在慢性硬化治疗中的作用机制尚不明朗，亟需更多确凿证据来揭示其重要性。
在精准医疗的背景下，个体化治疗策略对于多种疾病，尤其是涉及小分子药物的靶向治疗，显得尤为重要。此外，传统抗组胺药的药物基因组学差异及其对患者个体的影响，也是值得深入研究的领域。期待未来的治疗能够修饰疾病、改变疾病进程、阻断病理生理机制，让荨麻疹的治疗取得突破性进展。
专家简介
郝飞 教授
教授，主任医师，博士生导师，享受国务院政府特殊津贴，重庆市名师名家，重庆市学术技术带头人
中华医学会皮肤性病学分会第11-14届常委和14届秘书长
中国医师协会皮肤科分会第1-3届副会长
中国中西医结合分会常委
重庆市医学会皮肤科分会第2-3届主任委员
重庆市医学会皮肤健康管理委员会首届主任委员
参考文献：
[1] Wu MA, et al. Angioedema Phenotypes: Disease Expression and Classification. Clin Rev Allergy Immunol. 2016;51(2):162-169.
[2] 中华医学会皮肤性病学分会荨麻疹研究中心. 中国荨麻疹诊疗指南(2018版). 中华皮肤科杂志, 2019, 52(1): 1-5.
[3] Kolkhir P, et al. Chronic Spontaneous Urticaria: A Review. JAMA. 2024;332(17):1464-1477.
[4] Mubariki R, et al. CD4+CCR5+ T cells and CCL3+ mast cells are increased in the skin of patients with chronic spontaneous urticaria. Front Immunol. 2024;15:1327040.
[5] He X, et al. Diminished Diversities and Clonally Expanded Sequences of T-Cell Receptors in Patients with Chronic Spontaneous Urticaria. Immunotargets Ther. 2024;13:661-671.
[6] Bartko EA, et al. Elevated, FceRI-dependent MRGPRX2 expression on basophils in chronic urticaria. Skin Health Dis. 2022;3(3):e195.
[7] Asero R. Mechanisms of histamine release from mast cells beyond the high affinity IgE receptor in severe chronic spontaneous urticaria. Immunol Lett. 2024;265:1-4.
[8] Bernstein JA, et al. BTK signaling-a crucial link in the pathophysiology of chronic spontaneous urticaria. JAllergy Clin Immunol. 2024;153(5):1229-1240.
[9] Cai R, et al. Current insights on gut microbiome and chronic urticaria: progress in the pathogenesis and opportunities for novel therapeutic approaches. Gut Microbes. 2024;16(1):2382774.
[10] Maurer M, et al. A Patient Charter for Chronic Urticaria. Adv Ther. 2024;41(1):14-33.
[11] Kolkhir P, et al. Autoimmune chronic spontaneous urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2022;149(6):1819-1831.
[12] Altrichter S, et al. Total IgE as a Marker for Chronic Spontaneous Urticaria. Allergy Asthma Immunol Res. 2021;13(2):206-218.
[13] Sella JA, et al. Type I and type llb autoimmune chronic spontaneous urticaria: Using common clinical tools for endotyping patients with CSU. J Allergy Clin Immunol Glob. 2023;2(4):100159.
[14] Deng L, et al. Causal Associations Between Chronic Spontaneous Urticaria and Thyroid Function Indicators on Different Ethnic Groups: A Bidirectional Two-Sample Mendelian Randomization Analysis. Allergy. 2024 Dec 13. doi: 10.1111/all.16400
[15] Pyatilova P, et al. Non-Skin Related Symptoms Are Common in Chronic Spontaneous Urticaria and Linked to Active and Uncontrolled Disease: Results From the Chronic Urticaria Registry. J Allergy Clin Immunol Pract. 2024;12(7):1890-1899.
[16] Augustin M, et al. The socio-economic burden of H1-antihistamine-refractory chronic spontaneous urticaria in Germany. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2024;38(11):2102-2109
[17] Keller L, et al. Chronic Spontaneous Urticaria: Quality of Life and Economic Impacts.Immunol Allergy Clin North Am. 2024;44(3):453-467.
[18] Maurer M, et al. Efficacy and safety of ligelizumab in adults and adolescents with chronic spontaneous urticaria: results of two phase 3 randomised controlled trials. Lancet. 2024;403(10422):147-159.
[19] Maurer M, et al. Dupilumab in patients with chronic spontaneous urticaria (LIBERTY-CSU CUPID): Two randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials. J Allergy Clin Immunol. 2024;154(1):184-194.
[20] Jain V, et al. Remibrutinib demonstrates favorable safety profile and sustained efficacy in chronic spontaneous urticaria over 52 weeks. J Allergy Clin Immunol. 2024;153(2):479-486.e4.
[21] Su W, et al. Key genes and immune infiltration in chronic spontaneous urticaria: a study of bioinformatics and systems biology. Front Immunol. 2023;14:1279139.
[22] Marcus M, et al. Disease modification in chronic spontaneous urticaria. Allergy. 2024;79(9):2396-2413.
责任编辑：大晨
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