新冠大流行中，mRNA疫苗凭借广谱、高效、快速、安全、灵活的优势大放异彩。以辉瑞和 BioNTech联合研发的mRNA新冠疫苗为例，从新冠病毒基因序列公布到第一剂疫苗临床试验，仅用时63天，为全球抗疫争取了宝贵的时间。
风继续吹，后疫情时代的mRNA研发也并未失色。2024年，RSV mRNA疫苗获批上市，并有多款mRNA疫苗取得重大临床进展。
在RNA领域潜心钻研近30年的吴立刚博士，对mRNA技术的发展有着深刻的洞察与思考。“直至新冠疫情结束，我们中国自主研发的mRNA疫苗才完成开发，未能在疫情防控的关键时期充分发挥其应有的作用，实在令人非常遗憾。”
伊诺瑞康创始人/CEO 吴立刚博士
在这种契机之下，吴立刚博士决心投身产业界，于2022年在上海创办伊诺瑞康生物医药科技公司（以下简称“伊诺瑞康”），聚焦肿瘤免疫治疗、替代疗法和代谢疾病的mRNA药物开发。“科学家有责任加入或帮助产业界去加速mRNA药物的研发，让技术能够早日惠及更多人。所以即使是错过了开发mRNA药物的第一波历史机遇，我们也要继续投身在这个领域。”
01
三大技术平台，突破mRNA技术瓶颈
尽管mRNA疫苗展现出诸多显著的技术优势，但其发展进程中仍横亘着众多亟待攻克的技术瓶颈。吴立刚博士指出：“应当看到，过往大量的研究成功叩开了mRNA技术开发成药的大门，实现了从无到有的重大跨越。但这一领域若要实现从1到10、乃至到100和1000的飞跃式发展，还需要在更多的关键底层技术上实现突破。”
在吴立刚博士看来，目前mRNA药物发展最重要的技术瓶颈就是mRNA长效性不够的问题。“与DNA相比，mRNA没有基因组整合的风险，但其短板在于半衰期短，通常只有几十分钟，导致递送到细胞内的mRNA表达蛋白质后很快就会消失，需要反复大剂量给药。而提高mRNA的长效性是mRNA药物发展领域的关键瓶颈，如果能解决这一问题，就能大大减少mRNA药物的给药频率和剂量，降低毒性和使用费用，进一步提高患者依从性。”吴立刚博士解释道。
长效性是多数药物得以广泛应用的关键。以小RNA（siRNA）药物为例，siRNA在1998年被首次发现，尽管拥有2006年斩获诺贝尔生理学与医学奖的高光时刻，但后来多个siRNA药物临床接连失败，直到2018年才有第一款siRNA药物Patisiran获得FDA批准，又由于在体内易被核酸酶降解和免疫反应高等缺点，导致依从性差和销售额过低而退市。直到第二款siRNA药物Givosiran解决了长效性和靶向递送问题，siRNA药物才真正开始进入快速发展阶段，成为目前药物开发的热点。
目前伊诺瑞康已经搭建了三大技术平台：ExNeo核酸修饰平台、Nextfold序列优化平台、CapHLA新抗原预测平台。其中， ExNeo核酸修饰和Nextfold序列设计是针对mRNA长效性技术瓶颈而研发的技术。三项核心技术中，Nextfold序列优化平台与CapHLA新抗原预测平台均大量运用了先进的AI人工智能算法。
● ExNeo核酸修饰平台
细胞内mRNA不稳定的主要原因是易被核酸酶攻击而降解，因此研究mRNA降解机制并提出相应的解决策略是提高稳定性的关键。吴博士及其团队在mRNA降解领域有深厚的积累，基于mRNA降解途径及其涉及的核酸酶的生化特点，设计出相应的修饰策略，在mRNA上引入新的化学基团，使其不能被这些核酸酶识别和切割，从而提高mRNA的稳定性。通过大量的实验探索，目前伊诺瑞康已经掌握了一种有效的方法，能够将mRNA的半衰期提高四到五倍以上，实现了mRNA在体内的长效表达。ExNeo核酸修饰平台是伊诺瑞康的核心技术，也是其区别于其他RNA企业的独特之处。这项平台技术不仅能够拓展mRNA药物的应用场景，而且对于已经开发和应用的管线也有更广泛的应用潜力。在广为人知的mRNA传染病疫苗领域，ExNeo核酸修饰技术可以显著降低当前mRNA的用药剂量，从而为该领域提供更具成本效益的预防方案；在肿瘤疫苗治疗方面，ExNeo核酸修饰技术的应用能够减少给药频率，提升治疗效果；在蛋白替代疗法中，ExNeo核酸修饰技术展现出巨大的应用优势，通过减少用药剂量和降低给药频率，显著提高患者的依从性，为患者带来更佳的治疗体验；在基因替代疗法和重编程疗法等前沿应用中，ExNeo核酸修饰技术的高效和长效表达特性有望带来变革性的进展。
● Nextfold序列优化平台
RNA由AUCG四种碱基组成，由于密码子具有简并性，编码相同蛋白质的mRNA序列存在天文数字的可能组合。伊诺瑞康利用AI算法结合实验验证的方法，对mRNA密码子和高级结构进行综合优化，提高其与核糖体的结合效率，促进高效翻译产生更多蛋白质；并且通过合理设计mRNA的高级结构，减少核酸酶以及生产过程中的机械剪切力对mRNA造成的降解，进一步提升其稳定性，有利于其在细胞内和工业生产过程中保持mRNA的稳定。
● CapHLA新抗原预测平台
精准地鉴定肿瘤新抗原是开发肿瘤新抗原免疫治疗药物的关键。通过大数据训练和基于卷积神经网络的AI算法应用，伊诺瑞康得以准确根据肿瘤细胞的突变和患者的HLA分型，计算出抗原多肽与HLA分子的结合亲和力及呈递概率，筛选出具有高免疫原性的新抗原。这些新抗原能高效激活T细胞，增强其识别和杀伤肿瘤细胞的能力，为个性化肿瘤免疫治疗提供精准靶点，提高免疫治疗的效果。
02
多条管线在研，聚焦肿瘤免疫与替代疗法
目前，伊诺瑞康正在推进四条管线，针对宫颈癌、易复发转移肿瘤、苯丙酮尿症（PKU）及贫血等多种适应症。
自mRNA在新冠期间大放异彩后，肿瘤免疫治疗就成为了mRNA技术主要的应用方向之一。目前，mRNA肿瘤治疗疫苗已在全球开展了多项临床试验，对胰腺癌、黑色素瘤和肺癌患者的治疗中展现出优异的药效。
伊诺瑞康基于Nextfold序列优化平台及CapHLA新抗原预测平台开发了个性化mRNA肿瘤治疗疫苗。其采用全新设计的linker序列和独特的肿瘤新抗原组装方式，目前已完成PCC分子甄选。据介绍，其单条mRNA载体可插入表达多达30个新抗原，并且每条mRNA分子都经过Nextfold序列优化，可高效表达并呈递肿瘤新抗原。在一项人源化小鼠的动物实验中，显示该mRNA免疫后肿瘤浸润T细胞数量大幅增加，且能高效激发针新抗原的特异性T细胞免疫反应。
“肿瘤的致命性在于其复发和转移，理论上若能有效防止这两者，或许就能实现手术切除肿瘤后即可治愈。我们的研发重点即在于此，并寄希望于开发该款药物更多类型肿瘤的适应症。”吴立刚博士说。
而针对宫颈癌及其癌前病变的候选mRNA疫苗则是一条潜在Best in class管线，目前已完成PCC分子研发。吴立刚博士介绍道，“其动物实验结果数据非常理想，也是目前国际上已知最短序列的针对HPV16/HPV18的双价宫颈癌治疗性mRNA疫苗的核酸分子，临床前数据显示极低剂量即可产生优异的肿瘤治疗效果。”
另外，伊诺瑞康还在推进两条替代疗法研发管线——苯丙酮尿症及贫血症的替代疗法。“除了在肿瘤领域的研发外，我们还致力于替代疗法研发，通过mRNA实现在患者体内自体合成补充缺乏的代谢酶或者细胞因子，目前已经完成PCC分子的研发。另外，我们还布局了自身免疫疾病和脂肪肝治疗的研发管线。我们基于全球领先ExNeo核酸修饰长效技术开发的mRNA疗法，药效数据显著优于竞品，将与海外药企开展合作开发或管线授权转让。通过与国际大企业的合作能够加快研究及审批进度，使全世界的患者都能够尽早受益。”吴立刚博士表示。
对于成长中的中国Biotech来说，与海外企业进行合作开发或管线授权转让已经成为一种重要的战略选择；而对于海外企业来说，伴随着中国Biotech不断取得新成果，已经成为海外企业争相合作或扫货的对象。
2024年，伊诺瑞康在“星起点”计划中脱颖而出，拔得头筹。“星起点”计划由诺和诺德中国研发中心和ATLATL飞镖创新中心于2022年联合推出，旨在为有潜力的优质创新项目提供帮助，是诺和诺德为强化与中国本土创新力量的合作而开展的重要项目。
“司美格鲁肽能够成为全球重磅药物的理由之一便是对药物长效性的技术改良。于伊诺瑞康而言，我们也将长效性视为研发重点方向并已经取得关键性突破，这也为我们未来与大型药企的深度合作增加了信心。”吴立刚博士说。
03
长坡厚雪，开发新管线仍是未来重点
不能否定的是，目前创新药行业仍处于寒冬之下，mRNA赛道也面临诸多挑战。无论是新冠疫情后的行业回落，还是管线推进困难，都成为压在所有mRNA行业创业者身上一座座“大山”。
对于在RNA领域深耕多年的吴立刚博士而言，其作为科学家的身份取得了卓越的成绩：曾经承担过多项科技部、基金委和上海市科研项目，在著名国际期刊发表研究论文>50篇，并拥有十多项RNA发明专利。但仍在所谓技术发展的红利期结束后毅然投身于产业界，其出发点除了让更好的技术早日惠及中国患者外，更有其对中国科技创新的一腔热血——“如果科学家也因为困难重重而放弃，那我们与海外企业的差距将会越来越大，永远无法成为国际药物创新的引领力量。”
为了尽快追赶海外研发进度，伊诺瑞康将在人才、管线研发和技术创新等方面加大投入。目前，资深科学家林以均博士任首席科学官，张英博士任首席技术官，李胜斌任执行副总经理，博硕比为70%以上，也将继续进行人才队伍的建设。
在管线研发和技术创新方面，伊诺瑞康将尽快推动多条候选管线到临床阶段，并继续对mRNA长效性技术和靶向技术进行研发，以开拓新的候选管线。资金方面，自成立之初伊诺瑞康便获得了知名投资机构数千万元的天使轮投资，建有1000平米研发场地。目前，伊诺瑞康已经启动新一轮融资。
长坡厚雪，动脉网将陪伴行业创业者静待花开。
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