*仅供医学专业人士阅读参考
我们知道，DNA其实是很脆弱的，辐射、化疗、吸烟等外部的诱因会导致DNA损伤，机体内产生的某些毒性物质或活性氧也会导致DNA损伤。
实际上，在任意一个时间点，我们都可以发现在单独的细胞中存在数以千计的DNA损伤。
而细胞对此也有着非常精密的应对系统，多种修复机制效率超群，理论上来说，DNA损伤的半衰期也就几分钟到几个小时。
不过，今日发表在《自然》杂志上的一项研究则大大颠覆了我们的传统认知。威康桑格研究所的研究团队发现，DNA损伤的持续存在时间也可以很长。在造血干细胞中，有15-20%的突变是由特定类型的DNA损伤引起，这种损伤平均能够持续2.2年，少部分能够持续3年以上。
研究者认为，这些长期存在的DNA损伤贡献了大量的体细胞突变负荷，也一定程度上增加了恶性突变出现的风险。
论文题图
为了追踪DNA损伤的持续时间，研究者们构建了人类体细胞系统发育树，共计来自89个个体的103个发育树、11429个基因组，包含造血干细胞、支气管上皮细胞和肝实质细胞三类。
作为筛查目标，研究者定义了两类DNA突变，MAV（multi-allelic variants）和PVV（phylogeny-violating variants），它们的发生机制可以看下图，简单来说区别在于复制时在损伤处匹配的碱基是否相同。
由持续DNA损伤导致的MAV和PVV的产生机制
研究者在支气管上皮细胞和肝细胞样本中发现了特别多的MAV，二者突变谱类似，以T>C/T>A 突变对为主，研究者认为这可能主要来自烟草暴露和肝脏中的不明病因。
研究者确定的大多数PVV都存在于造血干细胞中，而且它们具有独特的突变特征，以C>T转换为主，在CpT处有富集，与COSMIC突变特征SBS19匹配。
PVV特征与SBS19匹配
研究者继续追溯了造血干细胞中这类DNA损伤的持续时间，发现大多数DNA损伤持续时间中位数为1.3-1.5年，持续超过3年也是常事。平均而言，这类损伤的持续时间在2.2年，20%的损伤能够持续3年以上。
研究者估算，造血干细胞中约有16%突变来自于SBS19，每个造血干细胞内大约存在8个持续的DNA损伤，其中半数会在细胞分裂时产生DNA突变。
研究者分析比对了髓系癌的基因组和外显子测序数据，发现SBS19导致了10%的癌基因编码突变，包括DNMT3A、TET3、ASXL1和TP53等，部分基因中占比可高达16%。
由此可以猜想，持续性DNA损伤的存在也会放大基因组中有害突变出现的可能性，了解哪些DNA损伤与恶性转化关联性更强也具有了重要意义。
参考资料：
[1]Spencer Chapman, M., Mitchell, E., Yoshida, K. et al. Prolonged persistence of mutagenic DNA lesions in somatic cells. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08423-8
本文作者丨代丝雨
