2025 年 1 月 14 日，国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 上发表了一篇题为「In vivo base editing extends lifespan of a humanized mouse model of prion disease 」的最新研究成果，该研究通过体内碱基编辑，成功将朊病毒病人源化小鼠模型大脑中的致病朊病毒蛋白减少了 60%，将其寿命延长了 50%，这也是首次证明降低朊病毒蛋白水平可以延长感染了人类朊病毒蛋白的动物的寿命！
图源：Nature Medicine 期刊官网
这篇文章的通讯作者正是来自 Broad 研究所的 Eric Minikel 与他的妻子 Sonia Vallabh。此前，这对夫妇的故事就曾在科学界引起了轰动。
图源：innovators under 35
转行读博的自救之旅
故事还要从 2009 年说起，正在哈佛法学院攻读法律职业文凭的 Sonia Vallabh 迎来了人生的幸福时刻，她与正在麻省理工学院（MIT）攻读城市规划与交通硕士的 Eric Minikel 走入了婚姻殿堂。但仅仅一年之后，一场重大变故彻底改变了这对新人的人生。
2010 年，Sonia Vallabh 目睹了自己 52 岁的母亲患上了遗传性朊病毒病，在接受基因检测后，Sonia 得知自己同样携带了名为 PRNPD178N 的致病基因突变，这意味着她自己也很可能也会患上这种朊病毒病，更重要的是，这种致命性疾病通常在 50 岁左右发病并很快导致死亡，且无药可医。
图源：网络
不愿坐以待毙的他们，决定放弃当前的工作和学业，从零开始学习生命科学。两个人都是彻头彻尾的生物学小白，想要快速恶补知识，开展科研工作，谈何容易？但他们别无选择。
从 2011 年起，夫妇俩开始修读生物领域的夜校，之后更是放弃了工作，进入实验室从最基础的科研岗位开始干起。
2013 年秋，Eric Minikel 与 Sonia Vallabh 进入了著名的 Broad 研究所攻读博士，自此，他们的自救之旅终于步入了快车道，并于 2019 年获得了生物医学博士学位。
2019 年 4 月 17 日，夫妇俩完成博士毕业论文答辩后与导师合影 | 图源：Twitter
博士毕业之后，他们夫妻俩在 Broad 研究所建立了实验室，专注于在他们的有生之年开发预防和治疗朊病毒病的治疗方法。
在这几年时间里，他们相继在 Nature、Science、PNAS、Neurology、Science Translational Medicine、Nature Medicine 等顶级期刊发表了多篇高水平研究论文，为朊病毒病的治疗带来了新的希望！
那么，何为朊病毒病呢？
朊病毒病是一种致命的神经退行性疾病，由大脑中的朊病毒蛋白错误折叠引起。病例可自发表现、遗传或通过传播获得（如疯牛病）。
虽然目前还没有有效的治疗方法，但在动物模型中，降低大脑中的朊病毒蛋白水平已被证明可以阻止疾病的发展，而且不良影响极小。
此外，朊病毒蛋白在哺乳动物体内是非必需的，这表明降低其在大脑中的表达是一种可行的治疗策略。
图源：网络
依托 Broad 研究所雄厚的科研实力，再加上夫妇二人的出众天赋，他们很快便在朊病毒领域取得了一系列的突破，并发表了多篇重磅论文。
PubMed 等平台的检索结果显示，夫妇二人自 2011 年起，已经累计发表了 60 余篇学术论文！
图源：PubMed
·2016 年，夫妇俩携手在 Science 子刊发表论文，研究发现一些 PRNP 基因突变的朊病毒病发病率非常低，证明了朊病毒蛋白表达是可以被抑制的；
·2019 年，夫妇俩在 PNAS 发表了一篇方法学的文章，报道了一种在脑脊液中检测朊病毒治疗药物功效的方法，为临床提供了一种很好的药效评估手段；
·2019 年，Eric Minikel 还在 Neurology 发表文章，为遗传性朊病毒病的预防性临床试验制定出了详细的计划 ……
图源：PNAS 期刊官网
而真正为他们带来希望的是 2020 年 8 月发表在 Nucleic Acids Research 上的一篇文章，他们发现反义寡核苷酸（ASO）能够将朊病毒病小鼠的发病终点推迟 100% 以上，并显著提高 PRNP 突变小鼠的存活时间。
图源：Nucleic Acids Research 期刊官网
反义寡核苷酸片段的入药潜力非常巨大，经过一些特殊的修饰、改造，它们能够轻松进入细胞并保持稳定。
在此之前，反义寡核苷酸疗法就已经得到了市场的认可，例如治疗脊髓性肌萎缩症的诺西那生（Nusinersen）。
目前，夫妇俩已经与罕见病药物研发企业 Ionis 达成合作，找到了能够在体外降低朊蛋白水平的候选药物 ION716 等，可能对朊蛋白病有效。
此后，他们又相继在 Science 和 Nature Medicine 等期刊发表了一系列的研究：
2024 年 6 月，他们在 Science 期刊发表了题为「Brainwide silencing of prion protein by AAV-mediated delivery of an engineered compact epigenetic editor」的研究论文。
设计了一种紧凑的、无蛋白酶组分的表观基因编辑器 ——CHARM（组蛋白尾部偶联实现甲基转移酶的自抑制释放），首次完成了腺相关病毒（AAV）介导的表观遗传编辑器的递送，可以有效治疗朊病毒疾病以及其他涉及有毒蛋白质聚集体积累的神经退行性疾病，并且不会改变 DNA 序列。
因此，CHARM 也代表了一种全新的、基于表观遗传干预的治疗方式，可广泛应用于由不需要的蛋白质的毒性积聚引起的一系列疾病。
图源：Science 期刊官网
也许在不久的将来，Sonia Vallabh 真的可以等到成功自救的那一天。通过学习的知识，能够将自己从绝症的边缘拉回来，或许这就是科学研究的魅力所在吧！
2017 年 7 月 23 日，借助体外生殖和胚胎筛查技术，索尼娅的小家庭迎来了一位新成员，令人欣慰的是，她没有携带致病基因。
Sonia Vallabh 和 Eric Minikel 和他们的女儿，右图女儿手中拿着的是外婆卡姆尼的照片（图片来源：Ethan Hill）
除了 Sonia Vallabh 和 Eric Minikel 的奇迹自救故事之外，还有一位病毒学家通过自我实验，使用实验室培养的病毒成功治疗了自己的癌症。对此，Nature 在其官网的头条进行了相关报道。
图源：Nature 期刊官网
自己培养病毒，成功治好癌症还发了篇 SCI 文章
今年，来自克罗地亚萨格勒布大学（University of Zagreb）的病毒学家贝娅塔 · 哈拉西（Beata Halassy）以通讯作者身份在 JCR 双一区期刊《Vaccines》在线发表题为「An Unconventional Case Study of Neoadjuvant Oncolytic Virotherapy for Recurrent Breast Cancer（复发性乳腺癌新辅助溶瘤病毒疗法的非常规病例研究）」的病例报告（Case Report）论文，该研究描述了一位 50 岁的女性病毒学家 —— 贝娅塔如何利用溶瘤病毒疗法治疗她的局部复发性乳腺癌。
图源：网络
其实，贝娅塔并非溶瘤病毒领域的专家，而是主要从事疫苗研发、免疫治疗的科研工作者。
通过 Researchgate 查看贝娅塔的简历发现，她是一名生物学博士，担任萨格勒布大学高级科学家，主要从事：病毒性疾病的免疫疗法、中毒、康复期和疫苗接种者的新型冠状病毒（SARS-CoV-2）免疫反应的免疫治疗。
图源：Researchgate 官网
据悉，手术后的病理分析显示：贝娅塔的免疫系统已被 OVT 激活，能够攻击病毒和肿瘤细胞。贝娅塔随后接受了一年的抗癌药物治疗，目前她已经无癌生存 4 年！
图源：网络
还有更多「拿生命做实验」的先驱科学家
大家可能都听说过一个名词叫「赛博格」，是英语 Cyborg 的译音，意译为半人半机器的生物，或者称为电子人、机械人、生化人，指给人的神经系统加上机器配件，人脑进行思考，其他生理部件则机械化。
2019 年，人类史上第一个真正的赛博格（电子人）诞生。它叫彼得 2.0，由一个「外挂大脑」和「机械肉体」所组成。它的本体，是彼得 · 斯科特-摩根时年 64 岁，是一位来自英国的机器人科学家。
2017 年，他被确诊患有运动神经元病（MND），也就是大家熟知的「渐冻人」，医生认为，他活不过两年。
彼得 2.0，图源：网络
不信邪的彼得，利用他对人工智能和机器人技术的了解，对自身进行了改造。他不仅将身上所有因病萎缩的器官，都替换成了机械装置，还创造出了一个外挂大脑和虚拟形象，帮助自己和外界进行交流。
两年后，彼得非但没死，还进化成了彼得 2.0，他的生命形态得以延续，甚至「永生」！
彼得和彼得 2.0，图源：网络
另外，来自悉尼大学的斯克莱尔教授，在 2023 年前往欧洲参加学术会议时突发「癫痫」，被紧急送院，脑部核磁共振结果发现这是胶质母细胞瘤的一种亚型，被称为「最可怕的脑瘤」 。
通过翻阅教科书、研究临床试验，并向全球同事发送电子邮件，斯克莱尔的搭档 —— 乔治娜教授为他制定了一个激进的治疗方案。
令人庆幸的是，使用免疫药物后，从斯科莱尔教授头骨中取出的肿瘤的分析结果显示，肿瘤中出现了药物痕迹，证明药物成功进入了他的大脑，而且免疫细胞也出现了 「爆炸性」的增长！
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如今，斯科莱尔教授的身体已经几乎恢复到了患癌之前，甚至可以每天进行 15 公里的慢跑。他表示，并不认为自己的脑癌已经得到了完全治愈，但至少一年过去了，仍然没有复发，是一件令人开心的事！
图源：网络
在科学的奇妙世界里，总有一些故事如同夜空中最璀璨的流星，划破常规的天际。以上分享的自救案例，向大家展示了科学家们在面对绝症时的勇气与创新精神，以及他们在医学研究领域的巨大贡献。
可以说，Sonia Vallabh、贝娅塔、彼得、斯克莱尔都是突破传统治疗、不断科学创新的先驱，他们都是为了拯救自己而尝试「拿生命做实验」，造福人类，而科学的宗旨正是造福人类，也希望屏幕前的各位小伙伴不忘初心、继续保持对科研浓厚的兴趣和热爱！
参考资料：
[1] Vallabh SM, Nobuhara CK, Llorens F, et al. Prion protein quantification in human cerebrospinal fluid as a tool for prion disease drug development. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Apr 16;116(16):7793-7798. doi: 10.1073/pnas.1901947116.
[2] Neumann EN, Bertozzi TM, Wu E, et al. Brainwide silencing of prion protein by AAV-mediated delivery of an engineered compact epigenetic editor. Science. 2024 Jun 28;384(6703):ado7082. doi: 10.1126/science.ado7082.
[3] An M, Davis JR, Levy JM, et al. In vivo base editing extends lifespan of a humanized mouse model of prion disease. Nat Med. 2025 Jan 14. doi: 10.1038/s41591-024-03466-w.
[4] Zoe C. This scientist treated her own cancer with viruses she grew in the lab. Nature. 2024 November 8. https://www.nature.com/articles/d41586-024-03647-0
[5] Forčić D, Mršić K, Perić-Balja M, et al. An Unconventional Case Study of Neoadjuvant Oncolytic Virotherapy for Recurrent Breast Cancer. Vaccines (Basel). 2024 Aug 23;12(9):958. https://www.mdpi.com/2076-393X/12/9/958
[6] Ravlić S, Kurtović T, Cvetko Krajinović L, et al. What can neutralizing antibodies tell us about the quality of immunity in COVID-19 convalescents and vaccinees? Hum Vaccin Immunother. 2023 Dec 15;19(3):2270310. [7]https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/21645515.2023.2270310
题图来源：图虫创意
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