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肝癌药物治疗新思路
撰文 | 医学界
2024年12月10日，Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT，IF 40.6）杂志在线发表了仑伐替尼联合吉非替尼逆转EGFR表达阳性的肝细胞癌仑伐替尼耐药的研究新进展（Efficacy and safety of lenvatinib plus gefitinib in lenvatinib-resistant hepatocellular carcinomas: a prospective, single-arm exploratory trial）。该项单臂、开放标签的探索性研究（NCT04642547）评估了仑伐替尼联合吉非替尼治疗肝细胞癌（HCC）患者的有效性与安全性。结果显示，对于EGFR表达阳性的HCC患者，仑伐替尼联合吉非替尼治疗的客观缓解率（ORR）显著优于已经获批的二线药物cabozantinib和瑞戈非尼，且耐受性良好，这为后期进一步开展临床研究奠定了坚实基础，并有望为仑伐替尼耐药的中晚期肝癌患者提供新的有效治疗方案。第一作者为上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤介入科史瑶平副主任医师， 翟博教授为通讯作者。上海市肿瘤研究所金浩杰和覃文新研究员、荷兰癌症研究所René Bernards教授为共同通讯。
图1 研究发布截图
针对肝癌治疗耐药难题，双靶联合模式“初露锋芒”
肝癌是全球范围内癌症相关死亡的第三大原因，其发病率在所有癌症中位列第六[1]。其中HCC是最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，占比约为85%～90%[2]。血管生成异常在其发生发展过程中起到了关键作用，由此抗血管生成药物成为治疗HCC的重要策略之一，并已在一线和二线治疗中被广泛应用[3]。仑伐替尼是一种口服多激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR 1-3）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR1-4）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、KIT和RET。全球多中心Ⅲ期REFLECT研究证实，仑伐替尼的ORR明显高于索拉非尼（24% vs 7%）。然而，大部分HCC患者容易发生原始或继发耐药，从而导致疾病重新进展。
2021年，上海市肿瘤研究所覃文鑫/金浩杰团队、仁济医院肿瘤介入科翟博/史瑶平团队等联合荷兰癌症研究所Rene教授，在国际著名杂志Nature发表文章，从基础研究到首期12例HCC患者的短期临床数据均证实，仑伐替尼联合吉非替尼可以部分逆转仑伐替尼治疗肝细胞癌的耐药性[4,5]。2024年12月10日STTT公布的后续研究数据显示，对于EGFR表达阳性的HCC患者，仑伐替尼与吉非替尼联合治疗后的ORR显著优于已经获批的二线药物cabozantinib和瑞戈非尼，且耐受性良好[6]。这为后期进一步开展临床研究奠定了坚实基础。
研究结果解读：ORR达30%，预期OS有望突破1年
患者一般资料
2020年-2023年期间，仁济医院共筛选65例HCC患者，最终入组30例。所有患者肿瘤组织活检均为EGFR高表达，入组前接受仑伐替尼治疗并病情出现进展。
图2 研究分析流程
30例患者中，入组前14 例（46.7%）接受了抗PD-(L)1免疫治疗，10例（33.3%）接受了≥2种靶向药物治疗，7例（23.3%）接受了仑伐替尼+抗PD-(L)1治疗。另外，73.3%的患者接受了经动脉化疗栓塞术（TACE）和/或肝动脉灌注化疗（HAIC）、70%的患者接受了微波消融（MWA）/射频消融（RFA） 。另外，66.7%和26.7%的患者分别接受了外科切除和放射治疗。
图3 患者基线特征
安全性分析
全级别治疗不良事件（TEAE）中，疲劳（90%）、皮疹（83.3%）、腹泻（80%）和厌食症（40%）最为常见，大多数可在支持治疗后缓解；9例患者（30%）出现3级不良事件，包括疲劳（13.3%）、腹泻（10%）、厌食症（10%）、手足皮肤反应（6.7%）和皮疹（3.3%），减少剂量后均恢复至1/2级AE；未观察到4级事件和死亡。
图4 安全性分析
有效性分析
按照mRECIST标准，10例（33.3%）患者靶病变较基线缩小超过30%，ORR为30.0%，总疾病控制率（DCR）为76.7%；9例（30%）呈部分缓解（PR）；14例（46.7%）为疾病稳定（SD）。
按照RECIST1.1标准，ORR为16.7%，DCR为76.7%，5例（16.7%）达到PR，18例（60%）达到SD。
预期中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为4.4个月和13.7个月。
图5 治疗反应分析
图6 PFS和OS曲线图
总 结
本研究旨在评估仑伐替尼联合吉非替尼治疗仑伐替尼耐药的肝细胞癌患者的疗效和安全性。30例EGFR表达阳性HCC患者仑伐替尼治疗后出现疾病进展，联合治疗呈现显著的抗肿瘤效果和良好的耐受性。根据mRECIST标准和RECIST 1.1标准，ORR分别为30.0%和16.7%，DCR均为76.7%，中位PFS和中位OS分别预估为4.4个月和13.7个月，该联合治疗方案在安全性方面同样表现良好，提示该方案有潜力为一线仑伐替尼耐药的肝癌患者提供新的治疗选择。有理由相信，随着未来大规模临床试验的不断进行，第一个“双靶向药物”联合治疗模式必将为更多肝癌患者带来长期生存希望。
专家简介
翟 博 教授
同济大学附属东方医院微创介入治疗中心主任
肿瘤系统医学全国重点实验室PI
外科学博士，主任医师/教授，博士生导师
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会候任主委
中国临床肿瘤学会（CSCO)肿瘤消融专业委员副主任委员
中国医师协会介入医师分会肿瘤消融专业委员会副主任委员
上海市医学会肿瘤介入分会副主任委员
上海市抗癌协会肿瘤微创治疗委员会主任委员等
研究方向重点聚焦实体脏器良恶性肿瘤局部消融等介入性微创治疗的体系化建设；介入与药物等相关技术的综合化、个体化应用；肿瘤免疫治疗的基础、转化与临床研究，尤其细胞治疗。承担或完成国自然面上基金、国家科技部重大专项子课题、上海科委基金等16项。第一/通讯（含共通）作者在Nature、Sci Trans Med、Cell Res、STTT、Clin Cancer Res等杂志发表论著130余篇。主编、参编专著9部。
参考文献：
[1]Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263. doi:10.3322/caac.21834;
[2]Huang A, Yang XR, Chung WY, Dennison AR, Zhou J. Targeted therapy for hepatocellular carcinoma. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):146. Published 2020 Aug 11. doi:10.1038/s41392-020-00264-x;
[3]Cao Y, Langer R, Ferrara N. Targeting angiogenesis in oncology, ophthalmology and beyond. Nat Rev Drug Discov. 2023;22(6):476-495. doi:10.1038/s41573-023-00671-z;
[4]Kudo M, Finn RS, Qin S, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018;391(10126):1163-1173. doi:10.1016/S0140-6736(18)30207-1;
[5]Jin H, Shi Y, Lv Y, et al. EGFR activation limits the response of liver cancer to lenvatinib. Nature. 2021;595(7869):730-734. doi:10.1038/s41586-021-03741-7;
[6]Shi, Y., Cui, D., Xia, L. et al. Efficacy and safety of lenvatinib plus gefitinib in lenvatinib-resistant hepatocellular carcinomas: a prospective, single-arm exploratory trial. Sig Transduct Target Ther 9, 359 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-02085-8
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