Immunity：胡宝洋/滕兆乾团队开发恢复小胶质细胞稳态策略，为阿尔茨海默病治疗带来新思路

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在全球老龄化背景下，阿尔茨海默病（AD）正严重威胁老年人健康。该疾病以 β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积、神经元缺失和小胶质细胞异常增生为特征，导致进行性记忆丧失和认知障碍。

阿尔茨海默病（AD）的发展涉及小胶质细胞活化的时变动态。恢复或维持小胶质细胞的稳态已成为对抗阿尔茨海默病的一种很有前景的治疗策略。跨膜蛋白 119（TMEM119）是小胶质细胞稳态的标志物，但其在阿尔茨海默病病理条件下尚未得到充分研究。

2025 年 5 月 14 日，中国科学院动物研究所，北京干细胞与再生医学研究院胡宝洋研究员、滕兆乾研究员与王昱凯“致一”研究员，联合北京大学第六医院袁俊亮教授团队，在 Cell 子刊Immunity上发表题为：Microglial TMEM119 binds to amyloid-β to promote its clearance in an Aβ depositing mouse model of Alzheimer's disease 的研究论文。

该研究在阿尔茨海默病小鼠模型中首次系统阐明了 TMEM119 在维持小胶质细胞稳态及调控阿尔茨海默病进程中的核心作用机制，并提出了治疗方案。

TMEM119 作为小胶质细胞的稳态标记物，Aβ 沉积会导致小胶质细胞 TMEM119 表达水平降低，且与小鼠 AD 病程进展正相关，缺失 TMEM119 会加速小胶质细胞向疾病相关状态转化。同时，TMEM119 能与 Aβ 寡聚体结合并招募 LRP1，形成 “三元复合物” 促进 Aβ 降解；过表达 TMEM119 可增强小胶质细胞吞噬活性，两种小分子化合物 Kartogenin 和 SRI-011381，还能通过增强其表达改善中期 AD 小鼠认知功能。

研究团队还将它与另一个重要的 Aβ 受体 TREM2 进行了对比。与TREM2 相比TMEM119 在 AD 小鼠中表现独特：TREM2 缺失阻断小胶质细胞由稳态向 DAM stage2 疾病相关状态转化，而 TMEM119 缺失小胶质细胞则失去稳态，加速其向 DAM stage1 转变。

人类的阿尔茨海默病进展过程十分缓慢，且受到遗传背景、生活方式、共病等多种复杂因素的影响；而小鼠模型为了便于研究，往往采用加速病程的方式，这种差异导致小鼠模型与人类疾病中 Tmem119 模式并不相同。也正因如此，对 TMEM119 的深入研究显得尤为重要，能够揭示临床前和临床阶段小胶质细胞功能与 AD 病理深层次关系。

这项突破性研究首次系统阐明了 TMEM119 在维持小胶质细胞稳态及调控阿尔茨海默病进程中的核心作用机制。虽然目前筛选出的两种候选化合物 Kartogenin 和 SRI-011381 在 TMEM119 调控方面仍需进一步优化，但该靶点已展现出显著的临床转化潜力。基于恢复小胶质细胞稳态的创新治疗策略，有望为阿尔茨海默病的治疗开辟全新途径。