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睡眠障碍与围术期神经认知障碍的研究进展
苏佳雯 韩永正 郭向阳
北京大学第三医院麻醉科
通信作者：郭向阳
Email: puthmzk@hsc.pku.edu.cn
基金项目：科技创新2030—重大项目（2021ZD0204300）
【摘要】围术期神经认知障碍（PND）是手术患者常见的神经系统并发症，可延长住院时间、增加并发症和长期认知障碍的风险。睡眠在学习、记忆和认知功能方面发挥重要的作用，围术期睡眠障碍可能会增加PND的发生风险。本综述介绍了睡眠障碍与PND的相关研究、睡眠干预对PND的影响及潜在机制，为后续研究提供参考。
【关键词】围术期神经认知障碍；术后谵妄；睡眠障碍
围术期神经认知障碍（perioperative neurocognitive disorder， PND）是围术期最常见的神经系统并发症之一，包括术前已经存在的认知功能障碍、术后谵妄（postoperative delirium， POD）、神经认知恢复延迟（delayed neurocognitive recovery，dNCR）和术后神经认知障碍等[1]。PND可延长患者住院时间、增加术后长期认知障碍的风险、延迟机体功能恢复、严重影响患者预后及转归，已成为临床围术期管理的重点问题。PND的发生发展是多种因素相互影响的结果 [2] ，其危险因素包括高龄、术前生理功能状态不佳（认知障碍、衰弱 [3] 、营养状态差等）、睡眠障碍 [2] 、合并多种内科疾病、手术创伤、缺乏围术期精细化管理等 [4 ] ，其中，围术期睡眠对PND的影响越来越受到关注。睡眠是人体最基本的生理活动之一，与生长发育、认知功能、记忆形成和巩固关系密切，睡眠-觉醒周期依赖于内源性的昼夜节律与环境因素的相互作用。正常的睡眠结构主要包括两个阶段：非快速眼动睡眠（non-rapid eye movement sleep， NREM）和快速眼动睡眠（rapid eye movement sleep， REM），睡眠对维持中枢神经系统功能稳定具有重要作用。近年来，睡眠障碍的患病率逐年上升，在手术住院患者中，术前睡眠障碍的发病率可高达60%～86% [5] 。睡眠与认知功能关系密切，睡眠作为可干预的一种生理状态，阐明睡眠障碍与PND之间的相互关系有利于加深对围术期脑功能的认识。因此，本综述探讨了围术期睡眠障碍与PND的潜在机制、相关性研究和睡眠干预对PND的影响，以期为PND的预防提供参考。
睡眠障碍介导PND的潜在机制
围术期睡眠障碍与PND之间存在密切关联，但二者之间相互影响的具体机制需要进一步探索。近年来，从生化分子、离体细胞和整体动物水平阐述了睡眠障碍介导PND的潜在机制。
神经炎症神经炎症和神经元损伤与多种神经退行性疾病有关，在PND的发生发展中发挥重要作用。中枢神经系统中的神经胶质细胞活化，释放出大量的促炎因子和细胞毒性因子，进而导致神经炎症级联反应 [6] ，血脑屏障的破坏可能促进外周免疫细胞和促炎因子进入中枢神经系统，进一步加重神经炎症和神经元损伤 [7] 。一项采用胫骨骨折小鼠模型的研究 [8] 表明，术前睡眠障碍使小鼠海马区促炎因子白细胞介素-6（interleukin-6， IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）水平升高，促进海马小胶质细胞和星形胶质细胞的活化。围术期睡眠碎片化也可导致肠道菌群失调，从而介导了促炎因子肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、IL-6、IL-1β等水平升高，加剧神经炎症，诱发认知障碍 [9] 。睡眠不足会激活补体C3a和C5a，干扰海马脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）通路和神经元生成，导致空间记忆障碍 [10] 。除了小胶质细胞和星形胶质细胞的间接调节途径外，睡眠中断还会直接影响神经元兴奋性和突触可塑性，急性睡眠剥夺会降低海马神经元的树突棘密度 [11] ，导致认知功能障碍，睡眠不足可诱导海马神经元的异常自噬和凋亡。
氧化应激氧化应激反应是PND发生发展的重要机制之一。胫骨骨折手术的老年大鼠，存在显著的氧化应激反应和线粒体功能障碍，促进Aβ沉积，伴随术后认知功能下降。长时间睡眠剥夺后，大鼠脑内谷胱甘肽水平显著降低，清除氧自由基的能力减弱，氧化应激反应增加 [12] 。睡眠不足下调海马中抗氧化因子水平，并诱导NADPH氧化酶的表达水平升高，活性氧自由基产生增加，进而导致出现认知功能障碍 [13] 。
脑部类淋巴系统功能障碍脑部类淋巴系统是中枢神经系统蛋白质转运和清除的重要途径，代谢物质的清除有赖于脑脊液与组织间液的交换和星形胶质细胞表面的水通道蛋白4的表达 [14] 。类淋巴系统的转运在NREM睡眠期间活跃，有利于代谢产物的清除 [15] 。在清醒状态下，脑脊液中Aβ、tau蛋白和α-突触核蛋白等与神经退行性变有关的蛋白水平显著高于睡眠状态，而睡眠不足会进一步抑制类淋巴系统的功能，增加上述蛋白的表达水平，从而导致神经认知功能障碍。
睡眠障碍与PND
睡眠障碍与术前认知功能障碍睡眠障碍与认知功能下降密切相关，但其因果关系尚不明确。一项针对自我报告的睡眠时间和认知功能的Meta分析表明，自我报告睡眠时间过短（＜5 h）和睡眠时间过长（＞9 h）导致认知功能损害的风险均明显高于正常睡眠时间的人群，且对认知功能的多个维度（执行能力、语言记忆和工作记忆能力）存在明显影响 [16-17] 。
除了睡眠时间外，睡眠质量也与认知功能关系密切。既往研究 [18-19] 采用匹兹堡睡眠质量指数评估主观睡眠质量，睡眠质量较差的人群在工作记忆、注意力、处理速度、抑制功能等认知维度方面表现出功能下降，入睡潜伏期延长与长期记忆和视觉空间推理能力下降有关；活动记录仪或其他睡眠监测设备可以客观准确地评估睡眠质量，较低的睡眠效率、较长的睡眠潜伏期和较长的入睡后觉醒时间与认知功能下降有关。睡眠障碍在认知功能正常向轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）衰退轨迹改变中发挥重要作用，是预测早期认知功能下降的有效指标 [20] 。
睡眠障碍是痴呆症发生发展的高危因素，会增加患MCI和阿尔茨海默病（Alzheimer's disease， AD）的发病风险。既往临床研究 [21] 表明，睡眠障碍的患者可较早发生MCI和AD，但有效的治疗干预措施可以推迟发病年龄，提示睡眠障碍与AD之间存在相互影响 [22] 。近年来，随着深度学习技术的发展，基于睡眠障碍特征的认知功能障碍预测模型逐渐完善，睡眠碎片化及入睡后觉醒持续时间与执行功能和记忆力较差相关，与正常对照组比较，MCI组的睡眠碎片化与总睡眠时间增加，提示不同的睡眠障碍特征对认知功能障碍的预测价值存在差异 [23] 。而通过机器学习算法，可以将睡眠障碍特征与其他症状（如呼吸、心律等）整合分析，探索具有预测价值的指标，为认知功能损害的防治与研究提供了新思路。
睡眠障碍与PODPOD是一种围术期急性脑功能障碍综合征，术前和术后睡眠障碍与POD的发生有关。术前已存在的睡眠障碍包括居家睡眠障碍和住院后睡眠障碍。针对下肢关节置换手术的老年患者术前睡眠障碍与POD的研究表明，居家睡眠中断的老年患者发生POD的风险明显高于未发生睡眠中断的患者，而住院后睡眠中断会进一步增加POD的发生风险 [24] ，术前睡眠障碍患者发生POD的风险为无睡眠障碍患者的5倍。Leung等 [25] 研究了非心脏大手术的老年患者，以术前睡眠减少的时间占个人平均正常睡眠持续时间的百分比为观察指标，在个体化水平上评估睡眠参数，结果表明，术前老年患者睡眠不足是POD的重要预测因素。多导睡眠监测（polysomnography， PSG）作为睡眠评估的金标准，近年来逐步应用于围术期睡眠障碍的研究。Ibala等 [26] 对心肺转流心脏手术的患者进行术前PSG检测，POD患者术前N2期睡眠比例显著高于非POD患者。Lin等 [27] 针对择期心脏瓣膜手术患者进行研究，结果表明，POD患者在术前一晚的SWS和REM占比明显降低。睡眠结构的改变与多种病理生理过程有关，可能参与POD的发生。
术后睡眠障碍也会影响POD的发生，术后睡眠障碍是60岁及以上患者发生POD的独立预测因素。针对老年髋部骨折患者的前瞻性队列研究 [28] 表明，全身麻醉和椎管内麻醉均可影响术后睡眠状态，接受椎管内麻醉的患者术后睡眠状态受影响较小，POD发病率较低。此外，昼夜节律紊乱在POD的发生中具有重大影响。昼夜节律受到多种因素的共同影响，包括环境因素、节律基因、激素等，主要由下丘脑视交叉上核（suprachiasmatic nucleus， SCN）调控。全身麻醉药物（如七氟醚、丙泊酚等）可通过激活SCN中γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid， GABA）受体影响生物节律，并对节律基因的表达产生影响，导致围术期昼夜节律紊乱 [29] ，主要表现为激素分泌节律的改变。一项针对髋部骨折老年患者POD的研究[28]表明，接受全身麻醉的患者术后褪黑素分泌峰值浓度、平均水平与波动幅度低于接受椎管内麻醉的患者，而POD发病率相对较高，提示术后昼夜节律紊乱与POD发生有关；接受腹部大手术的患者术后血浆褪黑素浓度下降，且POD组患者褪黑素水平低于非POD组，提示术后褪黑素水平降低可能是POD的危险因素 [30] 。皮质醇异常分泌也反映了昼夜节律紊乱，研究 [31] 表明，非POD的患者皮质醇水平表现出明显的生物节律，而POD患者皮质醇分泌则没有节律性，提示围术期皮质醇节律紊乱可能影响POD的发生。
睡眠障碍与POD的发生在多种手术类型和患者人群中表现出相关性，但目前的研究无法证明二者之间的因果关系，睡眠障碍与POD的发生相互影响，是否存在共同的神经病理学基础有待探索。
睡眠障碍与dNCRdNCR是术后7～30 d内发生的神经认知功能紊乱，主要表现为术后的定向力、记忆力、注意力、思维能力等较术前有一定程度的下降 [1] 。一项针对择期非心脏手术老年患者的前瞻性队列研究 [32] 表明，术前睡眠障碍患者dNCR的发病率明显高于非睡眠障碍的患者，调整混杂因素后结果表明，围术期睡眠障碍是dNCR的独立危险因素。但该研究纳入样本量较小，对睡眠状况的评估以主观报告为主，未来还需要大规模的队列研究进一步探索。
睡眠干预对PND的影响
随着PND研究的不断深入，针对其危险因素进行管理，有利于降低PND发病率，改善患者预后，围术期可通过非药物与药物改善睡眠。
非药物干预非药物干预是睡眠干预和PND管理的首选措施，包括保持安静昏暗的环境，减少夜间医疗及护理活动的干扰，使用眼罩和耳塞等，可能有利于改善睡眠，降低POD发生风险。光照是调节昼夜节律与环境同步的关键因素，不同时段的光照会通过调节昼夜节律、自主神经系统和激素分泌等，影响睡眠-觉醒周期。光照疗法是一种非药物非侵入性的睡眠干预方法，通过在特定时间段给予一定强度的光照调节昼夜节律，以往常用于精神障碍患者的睡眠干预。近期一项针对睡眠干预的Meta分析 [33] 表明，在围术期早晨应用亮光疗法可以通过改善睡眠降低POD发生风险。
右美托咪定右美托咪定是一种高选择性的α2肾上腺受体激动药，通过激活内源性睡眠通路发挥镇静作用，促进产生类似N2期睡眠的状态。右美托咪定可通过提高睡眠效率、提高N2期睡眠占比和延长睡眠持续时间等，改善围术期睡眠质量 [34] ，围术期应用右美托咪定可使POD的发病率降低50% [33] 。此外，右美托咪定干预可改善患者的远期神经认知状态。一项纳入了700例患者的随机对照研究 [35] 表明，对于术后入住重症监护病房的老年患者，接受低剂量右美托咪定输注可以改善术后3年的认知功能和生活质量，但该研究未阐述患者睡眠状况，低剂量右美托咪定改善长期认知功能是否源于改善睡眠状态，未来仍需进一步研究。
褪黑素褪黑素是由大脑松果体分泌的一种神经内分泌激素，具有调节昼夜节律、镇静、抗焦虑、抗炎、抗氧化等作用。围术期手术麻醉相关的伤害性刺激和炎症反应等可导致褪黑素分泌紊乱，破坏生理性昼夜节律 [28] ，因此外源性补充褪黑素主要用于术前抗焦虑和术后睡眠障碍的治疗。一项纳入100例接受腹腔镜手术患者的研究 [36] 表明，术前给予褪黑素治疗，患者术后第1天和第2天的总睡眠时间延长，睡眠潜伏期缩短，表明外源性补充褪黑素可以有效改善术后睡眠质量。但也有部分研究 [37] 表明，外源性补充褪黑素无法改善睡眠质量，究其原因可能由于褪黑素的分泌存在昼夜节律，外源性补充褪黑素的时间节点选择需考虑与其自身昼夜节律分泌相匹配。
褪黑素分泌和昼夜节律紊乱可能与PND有关。褪黑素预处理可以预防异氟醚麻醉诱导的认知功能障碍，对动物基因表达的检测提示，褪黑素可以通过调节时钟基因表达恢复正常昼夜节律，从而改善神经认知功能 [38] 。最近一项系统评价 [39] 结果表明，褪黑素治疗可以降低手术患者POD的发病率，但其纳入研究结果的一致性较差，褪黑素治疗的具体方案和有效性还有待进一步探索。
小 结
随着接受手术治疗的患者逐渐增多，PND的防治已经成为围术期管理的核心内容。睡眠障碍与PND相关研究逐年增多，睡眠在学习、记忆和认知功能方面发挥重要的作用，围术期睡眠障碍可能会增加PND的发生风险，但两者之间互相影响的复杂关系和潜在机制仍未明晰。未来研究可考虑以睡眠和昼夜节律为切入点，探索PND的有效干预措施。
参考文献略。
DOI:10.12089/jca.2025.04.015
