引言：TCE 同时靶向肿瘤相关抗原和T细胞表面分子，该类药物在 血液肿瘤中取得了成功，但在实体瘤领域进展不如人意。
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1、TCE的结构和原理
目前开发的TCE药物，如果细分的话，从结构上可以分50多种不同形式。
主要分两类：具有Fc结构的IgG样TCE和基于片段的非IgG样TCE。
IgG样TCE具有更长的半衰期，能够招募更多的免疫细胞。而缺乏Fc的TCE体积更小，半衰期更短，但穿透力和免疫突触形成的能力更强。
机制上，在体内TCE可以将T细胞与肿瘤细胞连接，形成免疫突触。
在人为构建的免疫突触下，T细胞可以不依赖MHC限制、共刺激分子或TCR特异性的方式，激活T细胞的杀伤肿瘤能力。
2、TCE VS 实体瘤
尽管TCE因为在血液瘤中的效果而出名，但首个获批的TCE药物实际上是用于治疗实体瘤的。
2009年，Catumaxomab被EMA批准用于治疗患有上皮细胞黏附分子（EpCAM）阳性癌症患者的恶性腹水。 Catumaxomab是同时靶向EpCAM/CD3的TCE药物。
EpCAM是一种糖蛋白，在许多健康组织尤以胃肠道中表达，同时在许多实体瘤组织过度表达。
Catumaxomab在II/III期临床试验中显示出了积极的疗效。能显著减少腹水引流的频率和腹水症状，提高整体生存率，且未出现不可控或不可逆的副作用。
然而，在一项研究中，静脉输注Catumaxomab出现了限制性肝毒性，一名患者甚至发生了致命的爆发性急性肝衰竭。
最终，该药被撤市。
这个副作用被归因于 Catumaxomab药物Fc区域与Kupffer细胞上Fc受体的结合。
为规避Fc相关毒性，安进开发了靶向 EpCAM/CD3的药物Solitomab（MT110/AMG 110），该药物由两个scFv链接，不包含Fc结构。
Solitomab的I期剂量递增试验，入组了65名患者。然而，由于15名患者（23%）出现DLTs，无法将剂量递增至治疗水平。
最常见的DLTs包括3级及以上的腹泻、肝功能检测升高和脂肪酶水平升高，其中一名患者因治疗相关的腹泻而死亡。
这些不良事件可能与EpCAM在正常肝胆管和胃肠道上皮中的表达有关。
这首次突显了选择肿瘤特异性TAA的重要性，以避免“on-target off-tumor toxicity”的毒性问题。
截至目前，仍没有TCE被批准用于实体瘤的治疗，不过许多靶向已知TAA的TCE正在开发中。
这些TAA包括：癌胚抗原（CEA）、表皮生长因子受体（EGFR）、前列腺特异性膜抗原（PSMA）、Delta样配体3（DLL3）、Claudin-18.2（CLDN18.2）和粘蛋白17（MUC17）等。
2.1 胃肠道肿瘤
CEA（癌胚抗原）是一种糖蛋白，在健康的结肠、胃、食管、舌头、宫颈和前列腺组织中表达。当然，病理状态下，许多癌症也会过表达CEA。
MEDI-565（AMG 211或MT111）是一种靶向CEA的TCE。
在一项I期临床试验中，MEDI-565通过间歇性静脉输注用于治疗胃肠道腺癌。但一半患者出现抗药抗体，且MEDI-565的半衰期非常短。该临床试验结果令人失望，但突显了TCE半衰期短和免疫原性问题。
除了CEA外，靶向MUC17和CLDN18.2的TCE目前也正在针对胃肠道肿瘤患者进行试验。
2.2 前列腺肿瘤
PSMA（前列腺特异性膜抗原）是一种跨膜蛋白，其表达高度局限于前列腺组织。在大多数前列腺癌中，PSMA过度表达，并在肿瘤的进展中起着重要作用，使其成为一个理想的靶点。
Pasotuxizumab（AMG 212、BAY 2010112或MT 112）是第一个在人体上测试的针对PSMA的TCE。
Acapatamab（AMG 160）是一种半衰期延长的TCE，也靶向PMSA。
2.3 肺部和恶性胶质肿瘤
DLL3是一种Notch配体，在小细胞肺癌（SCLC）中高度表达，而在正常肺组织中表达极低，使其成为一个极佳的靶点。
Tarlatamab（AMG 757）是安进开发的一种靶向DLL3的半衰期延长型TCE，目前正处于临床试验中。
此外，Acapatamab也正在测试在非小细胞肺癌（NSCLC）中的效果。在NSCLC中，PSMA在肿瘤新生血管的内皮细胞中表达率为49%–85%。
EGFR变体III（EGFRvIII）是EGFR的一种突变形式，可促进肿瘤细胞生长，在1/3的胶质母细胞瘤中被发现。
Etevritamab（AMG 596）是一种靶向EGFRvIII的TCE，已经开展过临床试验测试，但是目前处于终止状态。
3、局限性及可能的解决方案
尽管临床试验表明BiTE疗法在实体瘤治疗中具有前景，但仍有许多限制需要克服。
其中之一是脱靶毒性（on-target off-tumor toxicity），这一问题由上文体提及的Solitomab及其后续药物揭示。
在血液系统癌症中，B细胞或髓系细胞通过“on-target off-tumor toxicity”的耗竭通常是可逆的（除非靶向并消耗造血干细胞）。
但在实体瘤中，这种毒性导致的组织伤害是不可逆的，往往更为严重，而且可能导致器官衰竭甚至死亡。
因此选择好的靶点非常重要，即只能在肿瘤细胞上表达并对肿瘤生长至关重要的抗原。
另外，开发TCE前药也是一种解决方案。这些前药在肿瘤微环境（TME）中通过低pH值或增强的蛋白水解活性激活，从而把杀伤局限在肿瘤组织中。
另一种可能的解决方案是开发双靶的TCE。如，针对HER2和CEA的两种双特异性抗体。
还可以通过溶瘤病毒（OVs）将TCE特异性递送到肿瘤中。编码TCE的溶瘤病毒选择性感染肿瘤细胞，并在其中表达TCE，但这一概念仍处于早期开发阶段。
除此外，CRS和神经毒性也是所有TCE疗法中最令人担忧的不良事件（AEs）。应对的方案包括抑制TNF-α、IL-1β或IL-6；阶梯式剂量递增；皮下注射；降低CD3亲和力（尽管这需要在疗效和毒性之间取得平衡）。
肿瘤微环境（TME）可通过两种方式限制TCE的作用：不可接近和免疫抑制。
实体瘤的胞外基质（ECM）可形成免疫细胞的物理屏障，因此肿瘤中很少有T细胞可供TCE激活。解决方案包括靶向产生ECM成分的癌症相关成纤维细胞（CAFs）以及溶瘤病毒递送等。
另外，在TME中，免疫抑制细胞（如癌症相关成纤维细胞、髓源性抑制细胞和调节性T细胞）会阻碍T细胞作用。解决这一问题的合理方法是将TCE与免疫抑制性细胞因子和检查点抑制剂联合使用。
4、总结
总体而言，过去及正在进行的针对PSMA、DLL3和EGFRvIII的BiTE试验提供了令人鼓舞的证据。然而，仍然存在一些关键限制阻碍TCE在实体瘤中的成功。
TCE的独特优势与局限性表明，其可以与CAR-T细胞和免疫检查点抑制剂（ICIs）互补，以获得最佳疗效，而这种联合策略也正在临床试验中得到验证。
