在皖南事变结束后，项英因为错误决定受到埋怨，这时陈毅站出来说不应该过度批评，任何人都有可能犯错，应该通过事件整体来综合判断功与过，并认为项英整体是功大于过的。
陈毅与项英早在1930年就已经相识，当时两个人只是普通同事关系，甚至还产生了一些口头矛盾。两个人各自都有着不同想法，产生了思想上面的激烈碰撞，好在两人没有加深矛盾，最后还成为了朋友。
1931年，红军制定下一步计划时，项英与顾作霖认同红军应该前往上海，陈毅则认为这个计划过于冒险，双方各执一词产生了争执。由于陈毅当时坚定站在毛主席一边，因此受到了多次批评，甚至有些不好言语出现，对于这件事情陈毅非常气愤，觉得大家都是为了革命而努力，就算持有不同意见也很正常，提出意见是每个人的权力，为什么自己会被外面人这样说呢？
对于陈毅的疑问，项英进行了劝告，认为陈毅过于激进不是好事，并不是所有人都能接受意见，但对于陈毅的性情项英是认可的，甚至还会在陈毅被批评时求情。毛主席被免去军事指挥权时陈毅表达了强烈不满，尽管各方面替毛主席说话却依然没有改变中央决定。
1934年，项英与陈毅在红军长征时留守苏区，两人在这期间配合默契的展开了三年南方游击战，游击战中双方各自发挥特长打出了很多战绩，正是因为这三年相处让陈毅与项英之间的友谊升华，直到新四军成立两人一个前往苏北，一个继续留在江南。
1941年，叶挺、项英率领新四军与皖南部队前往茂林，途中受到国民党包围袭击，经过长达7个日夜混战，大部分人员都壮烈牺牲，9000多人的队伍只有2000多人空围出来，这次的皖南事变成为了一个惨痛教训。由于地形原因三路队伍之间虽然相隔不远，但山种崎岖又有峡谷隔绝，相互之间无法及时照应，以至于事件发生时兵力大幅度减弱，失去了战争中的先机。
虽然敌方实力与我军相比过于强大，但项英身为主要领导人也要负指挥责任，包括部署方面没能集中主力，选择将兵力分散至各个位置，让敌人有机会逐个击破，当各个节点发生问题后整体主力受到影响，导致皖南事件时部队损失惨重，让很多人都对项英能力产生质疑，事件结束后项英受到了批评，同时对于项英的实力也产生了质疑。
但对于项英的这个错误，陈毅并没有给予过多批评，他不否认项英的决策是错误的，但同时也认为每个人都会犯错，不能因为一次犯错就否定过往一切，而是应该积极承认错误，反醒哪里出了错误并进行总结、改变，应该综合看待每位英雄并给予肯定，正是陈毅的这番话才足以看出两人不愧是惺惺相惜的好朋友。
