2025年3月4日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准替雷利珠单抗联合含铂化疗用于不可切除或转移性食管鳞癌（ESCC）成人患者一线治疗，自此替雷利珠单抗出海完成欧美ESCC一、二线治疗全适应证的战略布局。此次在美获批的新适应证是基于RATIONALE-306研究成果，该全球多中心III期试验证实，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期ESCC患者中位总生存期（mOS）达17.2个月，较传统方案降低死亡风险34%（HR=0.66），其突破性数据已多次在国际大会中公布，并同步发表于《Lancet Oncology》，获得全球学者的高度关注和认可。此外，最新版NCCN食管癌指南已将替雷利珠单抗联合化疗方案写入一线治疗推荐，进一步巩固了其在食管癌治疗领域的地位。值此历史性时刻，医脉通特邀RATIONALE-306的主要研究者之一厦门大学附属第一医院叶峰教授阐述替雷利珠单抗在美获批新适应证的里程碑意义和NCCN指南推荐的深远影响。
专家简介
叶峰 教授
厦门大学附属第一医院副院长
厦门市第五医院党委书记
国家肿瘤学临床重点专科建设学科带头人
主任医师、博士、博士生导师
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）临床研究专委会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员
福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学分会主任委员
福建省引才“百人计划”、厦门市本土领军人才支持计划
任厦门市抗肿瘤药物转化研究重点实验室主任，承担和参与国家重大科技专项项目，主持参与多项国家自然科学基金课题，多项研究成果在ASCO、ESMO大会上进行交流展示，以第一作者及通讯作者发表SCI学术论文30余篇。
医脉通：近日，美国FDA批准了替雷利珠单抗联合含铂化疗用于不可切除或转移性ESCC成人患者一线治疗，并且该疗法也获得了NCCN指南的推荐。作为RATIONALE-306研究的PI，请您分享一下，哪些关键因素促成了替雷利珠单抗在FDA的获批以及被NCCN指南所推荐？
叶峰教授
厦门大学附属第一医院
食管癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率均位居前十。全球一半以上的食管癌病例发生在中国，而中国近90%为ESCC。在PD-1/PD-L1抑制剂出现之前，晚期或转移性ESCC患者的一线治疗方案仅限于含铂化疗，但mOS不到12个月。因此，这些人群亟需有效的一线治疗方案改善生存质量和预后。
RATIONALE-306研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的大型国际多中心III期研究，遵循了国际最高监管要求，采用了科学严谨的设计方法，确保了研究结果的可靠性和可信度。研究覆盖了亚洲、欧洲、大洋洲和北美等地区的162家顶尖中心，包括我院。作为RATIONALE-306的主要研究单位之一，厦门大学附属第一医院肿瘤内科拥有闽西南最雄厚的科研实力，不仅率先在省内设立了I期临床试验研究病房、获批设立国家基因检测临床应用中心，更围绕恶性肿瘤疾病搭建起“抗肿瘤新药临床评价技术示范性平台”，获得了国家科技部重大专项重大新药创制立项支持。这也是福建省有史以来第一次取得了国家科技在医学领域的重大专项项目，是一次“零”的突破。在这个项目的推进和支持下，我院肿瘤内科在药物临床研究上得到了快速发展。目前，我们是福建省开展注册临床研究累积量最大、中国国家药监局药品审评中心（CDE）获批上市以及推动药品和器械上市最多的科室。
RATIONALE-306研究共入组了649例初治晚期ESCC患者。其中57%的患者来自中国大陆，25%来自欧美，18%来自日韩等国家和地区。这种患者人群的分布符合ESCC的全球发病特点，确保了研究结果的全球代表性和普适性。且研究充分考虑了不同国家和地区临床实践的差异，几乎纳入了全球所有推荐的化疗方案，包括顺铂/奥沙利铂+氟尿嘧啶、顺铂/奥沙利铂+卡培他滨、顺铂/奥沙利铂+紫杉醇等方案。这使得研究结果能够在全球范围内具有更广泛的适用性，也使得获批的适应证能够涵盖更多化疗方案，为患者提供更丰富且可及的治疗选择。此外，研究预设了多个亚组分析，包括按人种、地区、PD-L1表达水平和化疗方案等进行分层分析。这种全面的亚组分析不仅有助于深入了解替雷利珠单抗联合化疗在不同患者群体中的疗效和安全性，也为药物在不同临床实践场景中的应用提供了更具体的指导，增强了研究结果的实用价值。
结果显示，RATIONALE-306研究达到了主要终点，替雷利珠单抗联合化疗组的mOS达17.2个月，较安慰剂联合化疗组的10.6个月延长了6.6个月，死亡风险降低了34%（HR=0.66，P＜0.0001）。而且联合方案组在不同PD-L1表达水平、地域和化疗方案的亚组中均显示出一致的OS获益。长期随访数据显示，两组的3年OS率分别为22.1% vs. 14.1%。事后分析表明，64.7%的应答者在8周内出现应答，35.2%的应答者在后续的肿瘤评估中出现应答，且早期应答者和晚期应答者的OS获益相当。肿瘤应答更深和/或至最深缓解时间（TTMR）更长的应答者往往具有更长的OS。替雷利珠单抗联合化疗组的mPFS为7.3个月，相较安慰剂联合化疗组（5.6个月）疾病进展风险降低了38%（HR=0.62，P＜0.0001）。此外，替雷利珠单抗联合化疗组的客观缓解率（ORR）提升了21.2%（63.5% vs. 42.3%）。中位持续缓解时间（DOR）也有所延长（7.1个月 vs. 5.7个月）。安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗组未出现预期外的不良反应。两组之间最常见的治疗期间不良事件（TEAE）发生率相似，且3级以上TEAE发生率相当。这表明该联合治疗方案在提高疗效的同时，并未增加患者的安全风险，具有较高的临床应用价值。
值得关注的是，RATIONALE-306研究多次登上国际顶尖学术会议，并于2023年发表在国际顶刊《Lancet Oncology》上，2024年ASCO年会再次更新其长期随访数据，2025年ASCO GI公布了其事后分析结果。这些国际学术交流活动不仅提高了研究的知名度和影响力，也为国际监管机构和指南制定者提供了深入了解该研究的机会，加速了其在全球范围内的认可和推广。
医脉通：在中国，福建地区的食管癌发病率位居全国前列，疾病负担沉重。在您看来，此次替雷利珠单抗的获批和NCCN指南推荐，对福建地区的食管癌患者有着怎样的特殊意义？
叶峰教授
厦门大学附属第一医院
食管癌是一种具有明显地域分布特征的恶性肿瘤，在福建等沿海地区的发病率较高，这使得当地医疗资源面临较大压力，对有效的治疗方案和药物有着迫切的需求。替雷利珠单抗联合化疗方案在不可切除或转移性ESCC二线和一线治疗中展现出卓越的疗效和良好的安全性，为福建患者提供了一种更有效的治疗选择。国家药品监督管理局（NMPA）分别于2022年和2023年批准了替雷利珠单抗联合方案二线和一线治疗晚期ESCC的适应证。本次获得美国FDA新适应证批准后，替雷利珠单抗实现了美国FDA一线、二线ESCC的全线获批，其在国际上的认可意味着更多中国患者能够使用到与国际先进水平接轨的治疗方案，有助于改善患者的预后和生活质量。
2024年，替雷利珠单抗一线、二线治疗食管癌的适应证均被纳入国家医保目录，不仅提高了药物的可及性，而且福建患者能够以更可负担的价格获得这种先进的治疗方案，减轻了患者经济负担，使更多患者能够安心接受治疗。
医脉通：从EMA和FDA一二线食管癌适应证的全线获批，再到NCCN指南推荐，替雷利珠单抗打通了国际认可路径，实现了从跟跑到领跑的跨越。作为这一过程的亲历者，您认为这一成功出海对国产创新药国际化有哪些重要的启示？在国际化进程中，您认为国产创新药应优先考虑“满足国际标准”还是“创造中国范式”？
叶峰教授
厦门大学附属第一医院
替雷利珠单抗获得EMA和FDA食管癌适应证的全线批准，并被NCCN指南推荐，是中国创新药国际化的重要里程碑。从中我们可以看到，在国产创新药的国际化中，高质量的临床研究是基石，例如，国际多中心III期临床试验RATIONALE-306和RATIONALE-302的结果显示替雷利珠单抗联合化疗一线治疗/单药二线治疗食管癌均可显著延长患者的OS，并获得了EMA和FDA的认可。这表明，只有通过科学严谨的临床研究设计和执行，才能为药物的国际认可提供坚实基础。其次，严谨的数据是核心竞争力，替雷利珠单抗的临床数据在国际舞台上经受住了严格检验，其在食管癌治疗中的ORR和OS等生存数据均显著优于传统治疗方案，且具有可管理的不良反应。这些严谨的数据不仅支持了药物的获批，还为其在国际指南中的推荐提供了有力依据。另外，国际化合作是加速器，替雷利珠单抗的国际化之路得益于与国际药企和研究机构的合作。通过合作，研究者能够更好地了解国际市场的标准和需求，同时借助合作伙伴的资源和渠道，加速国产创新药物的全球布局。国际合作还能帮助国产创新药企提升研发能力，学习国际先进的临床研究和管理经验，进一步提升自身的核心竞争力。
在国际化进程中，国产创新药应同时兼顾“满足国际标准”和“创造中国范式”。满足国际标准是前提，国际标准是药物进入全球市场的“通行证”。替雷利珠单抗的成功表明，只有严格遵循国际药品监管机构（如EMA和FDA）的标准，才能获得国际市场的认可，这包括药物的质量控制、临床研究设计、数据完整性和安全性评估等。满足国际标准不仅能帮助药物获批，还能提升其在全球范围内的影响力和市场竞争力。创造中国范式是未来方向，中国在食管癌等疾病的研究中积累了丰富的经验，尤其是在患者人群特点和治疗需求方面。替雷利珠单抗的研究不仅符合国际标准，还体现了中国患者的独特需求，这种“中国范式”为全球临床实践提供了新的思路。在国际化进程中，国产创新药应充分发挥自身优势，结合中国临床经验和数据，为全球患者提供更具针对性的治疗方案。这种范式不仅能提升中国创新药的国际地位，还能推动全球医学的进步。
总之，替雷利珠单抗的成功出海为国产创新药国际化提供了宝贵经验。未来，国产创新药应在满足国际标准的基础上，积极探索和创造“中国范式”，为全球肿瘤患者的治疗贡献中国力量。
医脉通：在替雷利珠单抗取得高质量研究和海外适应证获批的背景下，其成功经验对未来肿瘤研究国际合作有哪些借鉴意义？如何进一步推动肿瘤研究领域的国际合作，以加速创新疗法的开发和应用？
叶峰教授
厦门大学附属第一医院
替雷利珠单抗的成功经验提示我们，对于未来肿瘤研究的国际合作，应做到整合国际资源、共享研究平台、推动政策协同以及优化伦理框架。
替雷利珠单抗的成功离不开国际多中心临床试验的支持，通过整合不同国家的人种、病例资源，能够显著提升治疗方案的普适性。这种资源整合模式不仅加速了药物的研发和应用，还为制定国际诊疗指南提供了重要依据。通过搭建国际化的科研合作平台，促进各国科研机构、医院、制药企业之间的资源共享与信息互通。替雷利珠单抗的研发过程中，通过与国际知名研究机构和专家合作，共享技术平台和数据资源，加速了理论向实践的有效转化。这种模式不仅提高了研究效率，还降低了研发成本，为全球肿瘤研究提供了可借鉴的范例。同时，替雷利珠单抗的成功获批得益于国际协调机制的建立和审批流程的加速，通过优化伦理框架和加速审批流程，能够将实验室的基础研究成果更快地转化为临床治疗手段。
在推动肿瘤研究国际合作的策略中，首先应加强国际多中心临床试验，食管癌等肿瘤的治疗需要跨国界、跨学科的协作，通过国际多中心临床试验，整合不同国家的病例资源，能够验证治疗方案在不同人种、地区的有效性和安全性，为全球患者提供更有效的治疗选择。例如，中国在食管癌筛查和评估项目中与南非的合作，为国际肿瘤防治提供了成功经验。还应培养跨学科复合型人才，这也是国际合作的关键。通过融合基础研究与临床思维的培训模式，培养兼具科研与临床实战能力的专业人才，能够为全球肿瘤研究输送新鲜血液。例如，美国国立卫生研究院（NIH）的“临床与转化科学奖”计划和中国的“源于临床实践的科学问题探索研究”专项，都在积极推动相关人才培养。此外，在国际合作中，应确保研究伦理的合规性，关注发展中国家患者的可及性，推动创新疗法在全球范围内的公平可及。通过搭建国际化的科研合作平台并共享资源，能够确保研究的规范性和数据的可靠性。这不仅有助于加速创新疗法的开发，还能提高国际社会对合作项目的信任度。最后，各国政府应出台支持肿瘤研究国际合作的优惠政策，设立专项基金，鼓励跨国科研项目的开展。同时整合更多社会可用资源，形成多元化的“产学研”支持体系，构建可持续的合作生态。
医脉通：随着医学技术的不断进步和研究的深入，食管癌的治疗方法和策略也在不断演变。您对未来食管癌领域的研究方向有何展望？
叶峰教授
厦门大学附属第一医院
未来食管癌治疗的研究方向将聚焦于围术期免疫治疗的优化、精准分型的建立以及免疫耐药机制的深入研究和克服策略的探索等方面。
随着免疫治疗在晚期食管鳞癌中多项研究取得成功，免疫治疗前移也成为临床热点话题。其中，围术期免疫联合化疗或放化疗是主流趋势。TD-NICE研究显示，替雷利珠单抗联合化疗在可切除的局部晚期ESCC患者中，病理完全缓解率（pCR）高达50%。此外，还有研究在评估替雷利珠单抗联合根治性放化疗在不可切除ESCC患者中的疗效与安全性。这些研究有望为食管癌患者提供更全面的治疗方案，改善其预后。
精准医学的发展促使研究者们对食管癌进行了更深入的分子层面研究，以实现精准分型和个体化治疗。通过分析基因突变、拷贝数变异、基因表达谱等多组学数据，可以更准确地预测患者对不同治疗方案的反应，从而为患者量身定制个体化的治疗策略。例如，徐瑞华教授团队已经构建了新的免疫原性指标，如拷贝数变异校正的TMB（ccTMB），并发现其与化疗联合PD-1抑制剂的疗效相关，这为精准筛选免疫治疗获益人群提供了依据。
此外，免疫检查点抑制剂正逐渐成为晚期食管癌患者的主要治疗方案，但免疫治疗的原发性或获得性耐药问题仍未得到有效解决。研究表明，免疫治疗与其他治疗手段的协同机制有望增强抗肿瘤免疫反应。CAP-02再挑战研究表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在免疫治疗后进展的晚期ESCC患者中展现出令人鼓舞的有效性和可接受的安全性，尤其是PD-L1阳性且既往对免疫治疗有反应的患者亚组似乎获益最多。这一结果为靶免联合治疗作为克服免疫耐药的重要方向提供了有力支持。
撰写：Capps
审校：Capps
排版：Yian
执行：Uni
本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。
