破局DPNP诊疗困境——早诊早治的临床价值与新药突破

*仅供医学专业人士阅读参考

早诊早治在DPNP中的临床价值不言而喻，新药突破将会为破局DPNP诊疗困境带来什么呢？

引文

糖尿病患者本已承受着血糖波动带来的种种不便，而糖尿病周围神经病理性疼痛（DPNP）所带来的痛更是如影随形的梦魇。当夜幕降临，本应是休憩的时刻，却因那如针刺、似火烧、像刀割般的疼痛，让人辗转反侧，难以入眠；而日常生活也难逃其扰，任何行为都可能成为引发疼痛的导火索。

据调查，约50%的糖尿病患者会并发神经病变，其中合并痛性神经病变的比例为57.2%[1]。然而，部分DPNP患者症状较为隐匿，不易被察觉，往往在疾病进展到一定程度后才被诊断，这不仅延误了治疗时机，更严重影响了患者的生活质量。因此，早诊断、早治疗对于DPNP患者来说至关重要，是帮助他们走出“痛”境的关键所在。

诊断现状，隐匿性高，亟需多维评估体系

目前DPNP诊断尚无单一金标准，需综合多维度信息进行诊断[2]：

有糖尿病或处于糖尿病前期，通过检测空腹血糖、糖耐量试验、糖化血红蛋白（HbA1c）明确。

存在周围神经病变，临床表现、神经系统查体及神经电生理检查，证实存在周围神经病变。

详细诊断标准为：
①疼痛位于明确的神经解剖范围；
②病史提示周围感觉系统存在相关损害或疾病；
③至少1项辅助检查证实疼痛符合神经解剖范围；
④至少1项辅助检查证实存在相关的损害或疾病。

肯定的神经病理性疼痛：符合上述①~④项标准；很可能的神经病理性疼痛：符合上述第①、②、③或④项标准；可能的神经病理性疼痛：符合上述第①和②项标准，但缺乏辅助检查的证据。

排除其他导致痛性周围神经病理性疼痛的原因，如代谢性、感染性、中毒性等。

值得注意的是，《糖尿病性周围神经病理性疼痛诊疗专家共识（2018年版）》对DPNP的鉴别诊断进行了重点强调：DPNP是一种排他性的诊断，仔细的临床病史和下肢外周神经和血管检查是必不可少的。

推动DPNP规范诊疗：

早治是改善预后的核心

对于DPNP患者而言，最苦不堪言的症状是“痛”。有研究显示[3]，超过70%的DPNP患者存在中至重度持续疼痛，如何更好地进行疼痛管理，或许是DPNP治疗的重点难点。

药物治疗的进阶之路

当前，DPNP治疗以药物为主导，在选择药物治疗时，应遵循以下原则：个体化用药、联合治疗、充足的疗程、有效的血糖管理等[2]。

既往治疗方案面临多重挑战：DPNP治疗药物匮乏，主要是由于缺乏针对潜在疼痛机制的获批治疗[4]，此前DPNP治疗药物适应症空白，仅有抗惊厥药或者抗抑郁药等进行“超适应症”治疗；对症药物治疗大多疗效不佳，只有不到七分之一的DPNP患者的疼痛得到了充分缓解[4]；我国最近的一项流调显示，超过50%的患者认为镇痛药物疗效不佳或一般，且近50%的患者认为，镇痛药物的副作用影响到了日常生活[5]；且由于DPNP治疗的个体差异较大，部分患者即使接受大剂量药物治疗，疼痛控制效果仍然不佳，或因药物带来的不良反应（如头晕、嗜睡、共济失调、外周水肿、胃肠道反应等）导致长期服药的依从性下降[2]。

新药突破：近年来，第三代钙离子通道调节剂类药物（美洛加巴林、克利加巴林）已在我国获批上市，这些药物为DPNP患者的疼痛管理带来了新的希望。此外，也有部分药物处于在研阶段，如ISC17536及ASP8477等。

非药物治疗作为补充手段

包括针灸、电刺激、近红外线治疗、低强度激光治疗等。

《周围神经病理性疼痛诊疗中国专家共识（2020年版）》指出[2]，周围神经减压术可使80%~90%的DPNP患者的疼痛得到缓解。

当然，在DPNP管理中，对因治疗也是不可或缺的一部分[1]，包括血糖控制、营养神经、抗氧化应激、抑制醛糖还原酶活性、改善微循环、改善细胞能量代谢等。由此看来，对于DPNP患者的综合治疗，或许需结合血糖控制、神经修复及心理干预，形成“代谢-神经-心理”三位一体模式。

疼痛管理新希望，第三代钙离子通道调节剂打破既往局限

结合我国最新出台的糖尿病权威指南《中国糖尿病防治指南（2024版）》可以看到，治疗疼痛的药物包括抗惊厥药、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、阿片类药物和局部用药[1]。其中，第三代钙离子通道调节剂美洛加巴林、克利加巴林，因有效性和安全性被指南推荐为有效的初始治疗药物[1]。

第三代钙离子通道调节剂究竟有何优势呢？

以美洛加巴林为例，首先从机制上来看，美洛加巴林作为第三代钙离子通道调节剂，通过作用于钙离子通道α2δ亚基，减少Ca2+内流发挥镇痛作用。其与α2δ-1亚基亲和力强、解离慢，与α2δ-2亚基亲和力弱、解离快。这种独特的亚基结合特征，使美洛加巴林可以更好的平衡疗效和安全性[6]。

此外，研究表明，美洛加巴林通过激活下行的去甲肾上腺素能系统，促进脊髓中α2肾上腺素能受体的激活，从而减少疼痛信号的传递，实现下行抑制。这种机制进一步增强了其镇痛效果[7]。

在临床有效性方面[8]，亚洲III期研究结果显示，美洛加巴林组平均每日疼痛评分（ADPS）的下降从第1周开始大于安慰剂，并在第14周进一步下降，与安慰剂相比，每天服用30mg美洛加巴林的患者50%有效率显著更高（图1）。

图1

一项为期52周的亚洲III期研究的开放标签扩展研究结果显示[9]，美洛加巴林具有长期镇痛效果，同时可以改善患者生活质量。从基线到扩展研究的第8周，疼痛视觉模拟评分（VAS）逐渐下降，随后在整个研究期内持续下降，第52周VAS评分从基线降低9.8。

在安全性方面[9]，美洛加巴林在长达52周的长期研究中耐受性良好，最常见的治疗中出现的不良事件是鼻咽炎（27.1%）、糖尿病视网膜病变（11.7%）、外周水肿（11.2%）、嗜睡（9.3%）、腹泻（8.4%）、体重增加（7.9%）和头晕（7.5%）。大多数治疗引起的不良事件的严重程度为轻度或中度，大多数可自行消退。

值得庆贺的是，美洛加巴林已被纳入2024年国家医保目录，该目录于2025年1月1日开始执行，预计将惠及超千万DPNP患者。

小结

糖尿病患者饱受血糖波动的困扰，而DPNP更如梦魇般存在，严重影响生活质量。约50%的糖尿病患者会并发神经病变，其中超半数合并痛性神经病变，且部分患者症状隐匿，常延误诊断[1]。目前DPNP诊断尚无单一金标准，需结合多维度综合诊断，且为排他性诊断。

在治疗方面，药物治疗是主要手段，但既往方案面临诸多挑战，如药物选择有限、疗效不佳等。不过，第三代钙离子通道调节剂类药物（如美洛加巴林、克利加巴林）已在我国获批上市，为疼痛管理带来了新的希望，且被指南推荐为有效的初始治疗药物。同时，非药物治疗手段也发挥着重要作用。美洛加巴林纳入医保目录更是一大喜讯，有望惠及众多患者，推动DPNP规范诊疗，让患者看到走出“痛”境的希望之光。

专家简介

向光大教授

解放军中部战区总医院内分泌科主任，教授，主任医师，医学博士，博士生导师
2010-2011年在美国德克萨斯大学作博士后访问学者
入选湖北省医学领军人才，全军科技拔尖人才，获中国医师奖，享受国务院政府特殊津贴
担任中华医学会糖尿病分会常委，中华医学会胰岛素抵抗学组组长，湖北省医师协会内分泌代谢科医师分会主任委员，湖北省医学会内分泌专业名誉主任委员，解放军内分泌专业副主任委员
同时担任《Diabetes Metabolism Research and Review》、《中华糖尿病杂志》、《中国糖尿病杂志》编委
先后发表学术论文300多篇，其中以第一作者及通讯作者在国际著名学术期刊如《Science Advances》、《Nature Metabolism》、《Diabetes》、《Diabetes Care》、《Diabetologia》等刊物上发表SCI学术论文50多篇
获得国家自然科学基金面上项目5项，国家重点研发计划子项目1项。以第一完成人获得湖北省科技进步一等奖2项和二等奖1项，军队医疗成果二等奖3项
主编《临床甲状腺病学》（人民卫生出版社）