糖尿病是一种常见的代谢紊乱慢性病，影响着全球数百万人。其发病原因是因为胰岛素分泌、胰岛素功能有问题引起的血糖水平升高。
因此，常用的治疗手段是注射人工胰岛素来调节血糖水平，“缺啥补啥”！
胰岛素是一种肽激素，分子量为5808Da，由51个氨基酸组成，分为两条不同A链和B链构成，他们之间 通过二硫键互连。
然而，定期和反复注射胰岛素会导致局部感染、注射区域脂肪堆积、压力和胰岛素抵抗等问题，最终导致患者不适、疲劳和治疗不足。
所以研究人员正在探索不太痛苦的输送胰岛素的方式，以提高患者的依从性。
可能得方法包括非侵入性递送，如口服、口腔贴、肺、鼻腔和透皮等。
目前，管理糖尿病的典型方法包括定期皮下注射胰岛素。 为了有效控制血糖水平，个人经常必须每天多次注射，其中可能包括皮下注射短效、中效、长效和速效胰岛素。
胰岛素皮下给药
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皮下给药把 药物 加载到 皮下 区 ，通过皮下 供血 组 织实现药物的吸收 。
皮下给药方式主要考虑药物的吸收代谢。 皮下组织的脉管系统比肌肉少，吸收速率较慢，不过吸收药物的总体比例仍然相似。
药物吸收的速度和持续时间受多种因素影响。 药物的关键理化性质，包括亲脂性、pH-pKa关系和电离程度，起重要作用。
此外，配方，如载体的选择、表面活性剂的存在、粘度和悬浮液的粒径，以及注射部位和深度、剂量和给药体积（不应超2mL）等剂量因素，都会影响吸收速率。
尽管目前皮下注射仍是胰岛素临床使用的主要方法，但它们确实存在一些缺点，如疼痛、针头恐惧、感染、注射部位脂质积聚和局部肿胀、低血糖和过敏反应等。
与传统的小瓶和注射器相比，新型皮下注射装置具有更高的安全性、剂量精度和更少副作用。
NovoPen® 于1985年推出，是第一款胰岛素笔式注射器，此后笔式设备成了注射胰岛素的主要方法。
最初的注射笔需要重新填充一次性胰岛素药物，但新一代的注射笔是完全一次性的，如赛诺菲和诺和诺德的SoloStar和FlexPen®。
皮下注射不同类型的胰岛素 通常在30-60分钟内开始起作用。 最大效果发生在2-4小时内，可持续长达8小时。
自动胰岛素输送（AID）
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AID也属于一种皮下胰岛素递送方式，但系统采用先进的控制器算法，根据实时传感器血糖读数、持续的胰岛素作用以及膳食和身体活动等其他因素来调节胰岛素输送， 可以为患者进行个性化设定。
第一个被FDA批准的AID控制器是美敦力的MiniMed 670G混合闭环系统，可以自动监测葡萄糖（糖）并为14岁及以上的1型糖尿病患者提供适当的基础胰岛素剂量。
胰岛素的肺和鼻输送
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肺部药物递送是一种给药方法，患者用 吸入器吸入药物，通过肺粘膜吸收到血液中。
鼻内途径包括绕过鼻粘膜将药物直接注入血液中，鼻腔区域有150 cm2的高度血管化吸收区，使药物能够快速循环。这使得蛋白质可以绕过肝脏和肠道的新陈代谢直接转移到血液中。
然而，这些途径存 在一定的 安全问题。 外部过 敏原浸润到 肺部并导致上皮细胞 膜发生永久性变化。 鼻腔给药后的常见副作用是鼻子局部烧灼感。
另外，通过 鼻腔递送胰岛素也面临许多挑战，如酶活性、与上皮粘液层的相互作用以及粘膜纤毛清除，这可能会阻碍使用这种途径有效输送胰岛素。
目前FDA批准进入临床的吸入胰岛素产品包括 ： Exubera（也获EMA批准）和 Afrezza® 。
关于更多吸入制剂的知识请参考《》
胰岛素的透皮给药
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透皮给药是一种通过皮肤将药物递送到血液的技术， 这种方法利用含有药物的贴剂或装置，从而促进药物吸收。
透皮贴剂通常由多层组成，每层具有不同的作用，包括保护层、黏合层、载药层等。
U-Strip是一种超声透皮贴剂。 该产品由双个部分组成，包括一个胰岛素载药部分和一个吸收性敷料，可容纳多达150个单位的胰岛素。
该贴片与U型条稳压器配合使用，稳压器充当传感器设备，产生间歇性超声波信号，通过超声波控制胰岛素的释放。
U-Stri由电池供电，胰岛素释放仅在启用超声功能时发生。该设备可方便地在手臂上使用或连接到带子上，患者使用触摸屏调整剂量水平和频率，也可存储在线共享的数据。
透皮给药的胰岛素可以绕过胃肠道的酶和化学降解，提供持续释放和延长治疗水平，以更好地控制血糖。
透皮制剂的药物穿透皮肤的方式是通过微针矩阵，这样的好处是，不用刺穿皮肤到达真皮层。
然而，皮肤的保护屏障仍然对经皮胰岛素的成功输送构成重大挑战。 皮肤的 角质层是皮肤的最外层，主要功能就是抵抗胰岛素等大分子的渗透，这会阻碍透皮系统的功效。
（关于角质层，请参考《》）
另外， 透皮贴剂的设计和配方很复杂，必须针对特定药物进行定制， 药物释放速率和吸收的可变性会使开发过程复杂化并影响治疗结果。
胰岛素的眼部输送
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通过眼睛给药为胰岛素的全身递送提供了一种新的思路和方法。
眼部胰岛素递送可通过结膜/表层吸收（非角通过膜）或经角膜吸收。该方法的成功与否取决于药物穿透眼睛的能力，这受其通过角膜的渗透性以及周围区域的解剖和生理特征的影响。
眼部药物输送的优势包括给药简单、稳定性可靠；
缺点是保留时间短，泪液的快速引流和局部制剂的短保留时间（常小于 5分钟）显着减少了到达目标组织的药量，导致治疗效果不佳；
生物利用度低以及经常使用高浓度会产生明显的副作用，另外，胰岛素本身，渗透角膜的能力就非常差！
不过，眼部胰岛素输送有望成为各种眼部疾病的潜在治疗选择，如糖尿病视网膜病变和年龄相关性黄斑变性。
口服胰岛素递送
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口服药物是最理想的胰岛素给药方法，具有许多好处，如易于给药、侵入性小、患者依从性搞、成本效益及口服剂型易于大规模生产。
然而，口服胰岛素存在很大挑战。由于酸性pH值的结构变化、高温和其他环境因素导致胰岛素口服后稳定性差。 此外，胰岛素会在消化道中降解，从而导致治疗效果不足。
从生物利用度的角度， 受到胃肠道酶、不同pH值、粘膜层和粘液等因素的严重阻碍，导致胰岛素的口服生物利用度低于2%。
为了克服口服胰岛素的瓶颈，研究人员开发了许多新的技术， 包括纳米颗粒、微球、包封、水凝胶、粘膜粘附贴剂、离子液体、脂质体和络合技术等。
关于口服胰岛素递送，有机会我们会展开好好写一写！
口腔黏膜输送
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颊侧给药是通过口腔粘膜给药。 口腔粘膜的面积大约170 cm2，由 上皮、固有层和粘膜下层构成。
颊粘膜的可见性、弹性、唾液保护和高度血管特性引起了科学家开发药物递送技术的极大兴趣。 相关的技术包括， 漱口水、喷雾剂、口香糖、生物粘附片、凝胶和贴剂等 。
由于减少了给药疼痛和出色的吸收特性，颊侧途径提高了患者的舒适度。此外，通过这种方法给药的药物可以通过颈静脉避免肝脏分解。这种方法还可以防止药物对粘膜内膜的刺激和伤害，同时酶活性最低。
然而， 口腔给药受到一些固有限制的阻碍，包括中性脂质通过上皮表层的渗透性受限，这会阻碍胰岛素的有效吸收，可能需要特定制剂增强渗透。
