Nature Metabolism：刘光慧团队等开发延缓骨骼肌衰老的基因疗法

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

骨骼肌作为人体运动系统的核心组成部分，在维持机体运动功能和能量代谢平衡中发挥着至关重要的作用。随着年龄的增长而来的骨骼肌质量减少和功能减退不仅与老年人活动能力下降密切相关，还增加了跌倒和骨折等不良事件的发生风险。此外，骨骼肌的退行性改变还与年龄相关的代谢紊乱密切相关，是多种慢性疾病的重要诱因。

然而，对于骨骼肌衰老和肌少症，目前仍缺少有效的干预手段。因此，深入阐明骨骼肌衰老的分子调控机制，对于开发创新性治疗策略以预防和改善年龄相关性肌肉衰退性疾病具有重要的科学意义和临床价值。

2025 年 3 月 14 日，中国科学院动物研究所刘光慧团队、曲静团队及首都医科大学宣武医院王思团队合作，在Nature Metabolism 期刊发表了题为：SIRT5 safeguards against primate skeletal muscle ageing via desuccinylation of TBK1 的研究论文。

该研究利用灵长类骨骼肌衰老模型，首次揭示了“长寿蛋白”SIRT5通过促进蛋白激酶 TBK1 的去琥珀酰化修饰，抑制其下游促炎信号通路的激活，从而延缓骨骼肌衰老的新机制。

此外，研究团队还开发了基于慢性毒载体的 SIRT5 基因疗法，在体内实现了衰老骨骼肌的“年轻化”。这一成果不仅为揭示人类骨骼肌衰老的分子机制提供了重要线索，还提示了 SIRT5-TBK1 信号轴有望成为延缓骨骼肌衰老及治疗相关退行性疾病的潜在干预靶标。

衰老导致的骨骼肌退化会引发肌少症和身体虚弱，严重影响老年人的生活质量。然而，灵长类动物骨骼肌衰老背后的分子机制仍鲜为人知。

在这项最新研究中，研究团队的发现，老年灵长类动物骨骼肌中SIRT5的表达水平在两性中均有所降低。在人类肌管细胞中，SIRT5 缺乏会加速细胞衰老并加剧炎症。

从机制上来说，研究团队证明了TBK1是 SIRT5 的天然底物。SIRT5 会在 TBK1 的第 137 位赖氨酸（Lys137）位点去琥珀酰化修饰，从而导致 TBK1 去磷酸化，并抑制下游的炎症通路。

SIRT5延缓灵长类骨骼肌衰老的机制

研究团队进一步开发了基于慢性毒载体的SIRT5 基因疗法，成功增强了在雄性小鼠的身体机能，并缓解年龄相关肌肉功能障碍。

总的来说，该研究揭示了骨骼肌衰老的分子基础，并将 SIRT5-TBK1 通路作为对抗年龄相关骨骼肌退化的有前景的靶点。

值得一提的是，Nature Metabolism期刊同期发表了来自洛克菲勒大学的 News& Views 文章：SIRT5 slows skeletal muscle ageing by alleviating inflammation，该文章指出，肌少症是导致老年人丧失独立生活能力的主要因素之一。这项针对灵长类动物的研究表明，SIRT5 介导的 TBK1 在第 137 位赖氨酸位点的去琥珀酰化作用，会抑制 TBK1 的激活及其下游的促炎反应，从而保护骨骼肌免受衰老的影响。