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早发性与晚发性缺血性卒中风险因素的差异：孟德尔随机化研究解析
撰文：Albert
近年来，很多国家缺血性卒中的流行病学数据显示：老年人群的发病率呈下降趋势，但55岁以下年轻人群中的发病率却在上升[1]。这一趋势可能部分归因于年轻人群与老年人群卒中风险因素分布的差异，但更值得探究的是：同样的风险因素是否在不同年龄段具有不同的影响力？来自马里兰大学医学院Mitchell团队的最新研究为这一问题提供了重要见解，也给年龄特异性卒中预防提供了科学依据[2]。
图1：文献截图
孟德尔随机化方法揭示卒中风险新视角
这项发表在Stroke期刊上的最新研究采用了孟德尔随机化（MR）方法，该方法利用基因变异作为工具变量，避免了传统观察性研究中常见的混杂因素和反向因果关系问题。研究人员明确定义了早发性缺血性卒中（Early-Onset Ischemic Stroke, EOS）为18-59岁之间发病，晚发性缺血性卒中（Late-Onset Ischemic Stroke, LOS）为60岁及以上发病。
研究数据来源于两个大型基因组联盟：早发性卒中联盟（EOSC）和卒中基因网络（SiGN）。分析包括6,728例早发性卒中病例（对照33,764例）和9,272例晚发性卒中病例（对照25,124例），所有受试者均为欧洲血统。
研究者通过GWAS目录确定与9种卒中风险因素相关的遗传变异，包括体重指数（BMI）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯、2型糖尿病（T2D）以及吸烟行为。
研究的创新点在于，研究者针对不同年龄段（<60岁和≥60岁）分别估计了这些基因工具变量的效应大小，从而更准确地评估风险因素对不同年龄段卒中的因果效应。为确保分析的可靠性，研究者还进行了敏感性分析和异质性检验，并针对TOAST分类法下的卒中亚型进行了分层分析。
年轻人VS老年人：卒中风险因素影响大不同
研究发现，早发性缺血性卒中与多个风险因素显著相关。具体而言，BMI（OR=1.26）、DBP（OR=1.39）、SBP（OR=1.47）、HDL-C（OR=0.82）和T2D（OR=1.17）与早发性卒中存在显著的因果关系（所有P值≤0.002）。相比之下，晚发性卒中仅与SBP（OR=1.24，P=0.0001）显示出显著关联。这些发现与之前Mitchell等人关于肥胖与年轻人卒中风险的观察性研究结果相一致[3]。
图2：早发性与晚发性缺血性卒中风险因素的比值比及95%置信区间对比。图中蓝色代表早发性卒中，红色代表晚发性卒中。
最引人注目的是，BMI对卒中的因果效应在早发性卒中中显著强于晚发性卒中（OR分别为1.26和1.03，P=0.008）。类似地，DBP、SBP和HDL-C的因果效应在早发性卒中中也强于晚发性卒中，尽管这些差异在校正多重检验后未达到统计学显著水平。
有趣的是，当研究者按照TOAST分类法对卒中亚型进行分层分析后，BMI对早晚发性卒中影响的差异减弱，且不再具有统计学显著性（P=0.33）。这表明BMI的差异效应可能部分归因于早晚发性卒中中卒中亚型分布的不同。
年龄差异化卒中预防：临床干预新策略
基于研究结果，临床医生应当根据患者年龄采取不同的预防策略，下面分别讨论几个关键风险因素的干预考量：
一、体重指数（BMI）：每增加1个标准差的BMI，早发性卒中风险增加26%
研究明确显示BMI对早发性卒中的影响显著大于晚发性卒中。对于年轻成年人（18-59岁），体重管理应当成为卒中预防的核心策略。每增加1个标准差的BMI（约相当于4.5kg/m²），早发性卒中风险增加26%。在临床上，我们应当：
●对年轻高危人群进行积极的体重管理指导
●将BMI控制作为年轻患者卒中一级预防的核心
●考虑为病态肥胖的年轻患者提供减重手术评估
●制定个体化饮食和运动方案以控制体重
值得注意的是，虽然在亚型分层分析后BMI效应差异减弱，这可能表明不同卒中亚型对BMI的敏感性不同，但并不减弱对年轻人群BMI控制的重要性。
二、血压管理：收缩压每增加1个标准差，早发性卒中风险增加47%，晚发性增加24%
研究表明，无论是收缩压还是舒张压，对早发性卒中的影响均大于晚发性卒中，且这是唯一在两个年龄段均显示显著因果关系的风险因素。这强调了血压管理在卒中预防中的核心地位。干预建议包括：
●对年轻人群降低高血压筛查年龄，尤其是有家族史的个体
●收缩压每增加1个标准差（约15mmHg），早发性卒中风险增加47%，晚发性增加24%
●积极治疗年轻高血压患者，可能需要比传统指南更严格的目标值
●关注年轻人群中的舒张压控制，这一因素在早发性卒中中尤为重要
●考虑生活方式干预与药物治疗的联合策略
三、血脂管理：LDL-C与早晚发性卒中均未显示显著关联
研究发现HDL-C与早发性卒中呈负相关（OR=0.82），而LDL-C与早晚发性卒中均未显示显著关联。这对传统以LDL-C为中心的血脂管理策略提出了挑战。在临床上可考虑：
●重视HDL-C在年轻患者卒中风险评估中的作用
●采用能提高HDL-C的生活方式干预（如有氧运动、减少反式脂肪酸摄入）
●不过分依赖他汀类药物降低LDL-C作为年轻患者的唯一血脂干预目标
●考虑综合性血脂管理方案，特别关注动脉粥样硬化指数等综合指标
四、2型糖尿病：与晚发性卒中关系不显著
研究发现2型糖尿病与早发性卒中具有显著因果关系（OR=1.17），但与晚发性卒中关系不显著。这提示：
●年轻糖尿病患者需要更积极的卒中风险评估
●加强年轻糖尿病患者的血糖控制目标
●考虑具有心血管保护作用的降糖药物（如SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂）
●制定多因素干预策略，同时控制与糖尿病共存的其他风险因素
图3. 孟德尔随机化散点图，展示BMI、DBP、SBP和HDL-C与早晚发性缺血性卒中的关系。
五、吸烟：鼓励所有年龄段患者戒烟
尽管研究中吸烟与早晚发性卒中的关联均未达到统计学显著水平，但仍观察到对早发性卒中的趋势性影响（OR=1.13）。考虑到吸烟的多种有害健康影响[4]，在临床上，仍应：
●鼓励所有年龄段患者戒烟
●对年轻吸烟者进行卒中风险教育
●提供行为和药物支持以提高戒烟成功率
小结
本研究通过孟德尔随机化方法，首次系统比较了常规卒中风险因素对早发性和晚发性缺血性卒中的差异性影响，为临床实践提供了重要启示。研究表明，BMI、血压、2型糖尿病和HDL-C水平与早发性卒中具有显著因果关系，而仅有收缩压与晚发性卒中显著相关。尤其是BMI对早发性卒中的影响显著强于晚发性卒中，这一发现对当前年轻人群中卒中发病率上升现象提供了部分解释。
这些结果强调了神经科医生需要根据患者年龄采取差异化的卒中预防策略。对年轻高危人群，应当更加关注体重管理、血压控制、血糖管理和HDL-C水平，而不仅仅套用传统针对老年人群的卒中预防方案。
参考文献
[1]Scott CA, Li L, Rothwell PM. Diverging temporal trends in stroke incidence in younger vs older people: a systematic review and meta-analysis. JAMA Neurol. 2022;79(10):1036-1048. doi:10.1001/jamaneurol.2022.1520
[2]Nguyen KTK, Xu H, Gaynor BJ, et al. Impact of conventional stroke risk factors on early- and late-onset ischemic stroke: a Mendelian randomization study. Stroke. 2025;56(3):640-648. doi:10.1161/STROKEAHA.124.048015
[3]Mitchell AB, Cole JW, McArdle PF, et al. Obesity increases risk of ischemic stroke in young adults. Stroke. 2015;46(6):1690-1691. doi:10.1161/STROKEAHA.115.008940
[4]Markidan J, Cole JW, Cronin CA, et al. Smoking and risk of ischemic stroke in young men. Stroke. 2018;49(5):1276-1278. doi:10.1161/STROKEAHA.117.018859
责任编辑：梦琳
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