目前，肝移植已成为终末期肝脏疾病的常规治疗手段，其术后5年生存率可达80%1。然而，术后急性排斥反应（AR）、缺血-再灌注损伤（IRI）、肾损伤、感染性并发症及新发糖尿病等常见并发症，仍是威胁患者长期生存的“隐形杀手”。免疫抑制诱导治疗，如短期强化应用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（rATG），已成为打破这一困境的关键策略。近期，《中国肝移植受者抗胸腺细胞免疫球蛋白临床应用指南》（以下简称“指南”）正式发布，首次系统性地规范了抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）在肝移植中的临床应用场景和剂量方案，为临床医生提供了重要的指导和参考。基于此，医脉通特邀青岛大学附属医院王峰教授和山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）于光圣教授深度剖析rATG在肝移植免疫抑制诱导治疗中的多重临床价值，为突破并发症管理困境提供循证指引。
肝移植术后多重危机：免疫失衡、器官损伤与代谢危机的交织困局
随着移植外科技术的不断进步以及术后管理水平的大幅提升，肝移植受者和移植物的生存率持续攀升。然而，术后并发症仍是影响患者长期生存和生活质量的重要因素。
AR：AR是肝移植术后常见的并发症，发生率约为15%-25%2。部分AR患者对大剂量激素冲击治疗不敏感，若未能及时逆转这种情况，可能会导致移植肝功能的不可逆性丧失或发展为慢性排斥反应，严重影响患者的短期和长期预后。
IRI：更为严峻的是，在肝移植术中，缺血后的肝脏重新获得血液灌注容易引发IRI，这可能导致早期移植物功能不全、原发性移植物失功，甚至移植物衰竭。此外，肝移植受者术前常合并肾功能不全，如肝肾综合征（HRS）等，这使得术后肾功能损伤的风险进一步增加。值得关注的是，使用含钙调磷酸酶抑制剂（CNI）类药物的免疫抑制方案是肝移植后发生肾损伤的重要危险因素，且多项研究发现，术后延迟使用CNI或予以低剂量CNI，有助于预防肾损伤的发生。因此，适时调整免疫抑制方案是防治肝移植术后肾损伤的关键。
感染性并发症：另外，感染性并发症也是肝移植术后常见的并发症之一，超过50%的受者可能会发生多种病原体感染导致的并发症（IC），超过80%的受者IC发生于术后6个月内，以细菌感染最为常见，其次为真菌与病毒感染3,4。其中，巨细胞病毒（CMV）感染的发生率为23%-85%3，可诱发排异反应，严重者可能导致器官衰竭甚至死亡。
移植后新发糖尿病（PTDM）：PTDM是术后常见的代谢并发症，其发生受糖皮质激素、CNI类药物使用等多种因素影响，不仅影响切口愈合，增加感染几率，还与术后移植物失功、心血管并发症等密切相关，严重影响患者的生活质量及长期预后。
由此可见，肝移植患者术后面临多重困境，制定既能有效控制AR，又能减轻肝肾功能损伤的新型防治策略，已成为肝移植领域亟待突破的瓶颈。
肝移植术后管理新维度：rATG多重防护效应驱动指南升级优化
在临床实践中，鉴于肝移植术后会面临多种并发症的挑战，临床工作者开展了广泛的探索与尝试。以CNI和糖皮质激素等为代表的传统疗法虽在降低并发症的发生率方面取得了一定成效，但仍存在一定局限性，如增加术后肾损伤和感染风险、可能引发PTDM等，因此，亟待寻求新的治疗突破。在这一背景下，新型免疫抑制剂rATG凭借多维度干预机制，重塑免疫稳态，为肝移植并发症的防控开辟了新路径。
rATG在移植肝IRI中具有保护作用。多项研究表明，rATG用于免疫抑制诱导治疗除可有效预防AR外，还可减轻肝脏IRI，并通过抑制白细胞迁移和下调白细胞表面粘附分子的表达等多重机制，减轻IRI引起的炎症反应，从而保护移植肝脏。基于此，指南指出，应用ATG免疫抑制诱导治疗可减轻因IRI所导致的炎症反应和移植肝损伤（推荐意见：A；证据级别：1b级）。
在基线肾功能较差的患者中，rATG诱导延迟引入CNI的时间更长。对于术前合并肾功能不全、术后发生肾损伤或易发生肾损伤的肝移植受者，相关研究显示5，rATG诱导治疗可显著延迟CNI初始应用的时间，并有效降低CNI的使用剂量，从而保护肝移植受者的肾功能（图1）。针对此类患者，指南建议使用ATG免疫抑制诱导治疗，以延迟CNI的使用或减少CNI的使用剂量，进而保护肾功能（推荐意见：A；证据级别：1b级）。
图1 使用/未使用rATG诱导治疗的延迟CNI引入时间
rATG诱导治疗在一定程度上降低术后CMV等感染风险和丙型肝炎病毒（HCV）复发率。相较于糖皮质激素诱导治疗，rATG诱导治疗可降低CMV和HCV等感染的发生率，这有助于推动免疫抑制方案向无激素或早期激素撤除方案转变。因此，指南指出，肝移植受者可应用ATG免疫抑制诱导治疗以安全减少或撤除激素，从而降低激素相关感染性并发症的发生风险（推荐意见：B；证据级别：2a级）。
rATG的应用可有效减少治疗AR所需的激素，并降低PTDM发生率。一项前瞻性研究表明，采用rATG诱导联合无激素免疫抑制方案的受者，PTDM的发生率低于激素逐渐减量组（2% vs. 14%）6（图2）。故指南推荐，肝移植受者应用ATG免疫抑制诱导治疗或治疗AR时可降低术后激素使用剂量，从而在一定程度上降低PTDM的发生风险（推荐意见：B；证据级别：2a级）。
图2 rATG诱导组和激素诱导组PTDM的发生情况
从“保移植物存活”到“护多个脏器功能”，rATG打破了传统免疫抑制诱导治疗方案的困局。为实现治疗获益最大化，临床实践中还需建立多维动态监测体系，通过监测肝移植受者白细胞和血小板计数，以及关键淋巴细胞亚群的比例和数量等，为免疫稳态的动态平衡提供精准依据，也为个体化治疗方案的动态调整提供科学支撑。
专家点评
王峰教授
rATG凭借多靶点免疫调控机制，使肝移植免疫抑制治疗实现了全局免疫稳态重塑的突破。其临床价值不仅体现在降低AR的发生率，更体现在保护移植物功能的同时，降低感染及代谢并发症的发生风险。尤为重要的是，rATG的应用使肝移植受者突破传统CNI或激素疗法的局限性，通过减少CNI和糖皮质激素等药物的使用剂量，降低肿瘤复发转移风险和肾功能损伤等不良反应的发生，使患者实现多重获益。此次指南的发布标志着肝移植免疫治疗进入精准化阶段。通过建立rATG的标准化用药路径，临床医生能够为肝移植受者制定个体化治疗方案，从而实现移植物长期存活率与患者生存质量的双重提升。
于光圣教授
指南的发布完成了肝移植免疫治疗从“被动应对排斥”到“主动全局管控”的战略升级，通过细化和规范rATG的临床应用场景，不仅填补了免疫抑制治疗规范化管理的空白，更为临床医生提供了重要的指导和参考。相信在指南的指导下，肝移植并发症管理标准将持续优化，临床医生能够在术后并发症管理方面寻求更优解。展望未来，随着更多循证证据的积累，以rATG为代表的免疫抑制治疗方案有望进一步拓宽应用范围，推动整个肝移植治疗领域迈向全新的发展阶段。
专家简介
王峰教授
青岛大学附属医院器官移植中心
医学博士、博士后，副主任医师，硕士研究生导师
美国路易斯维尔大学联合培养医学博士
主要研究方向：移植免疫耐受、肝癌肝移植肿瘤复发机制等
主持包括国家自然科学基金面上项目、青年项目，山东省自然科学基金面上项目，博士后基金等多项科研项目。以第一作者/通讯作者发表SCI论文10余篇。
中国生物医学工程学会免疫学分会委员
中华医学会器官移植学分会异种移植学组成员
山东省医师协会器官移植分会委员
山东省医学会器官移植分会青年委员
山东省医学会精准医学分会青年学组成员
于光圣教授
山东省立医院器官移植肝胆外二科副主任
医学博士、主任医师、硕士研究生导师
中国康复医学会器官移植专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会胰腺病分会委员
山东省医学会器官移植分会青年学组副组长
山东省医学会外科学分会移植学组副组长
山东省医学会器官移植分会委员
山东省医师协会肝胆胰腔镜微创医师分会副主任委员
山东省医师协会肝癌多学科综合治疗专业委员会副主任委员
山东省抗癌协会肝胆肿瘤分会常务委员
山东省抗癌协会肝胆肿瘤青年委员会副主任委员
《中国肿瘤外科杂志》编委
《器官移植》编委
「参考文献」
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2.Mugaanyi J, Tong J, Lu C, et al. Risk factors for acute rejection in liver transplantation and its impact on the outcomes of recipients. Transpl Immunol. 2023 Feb;76:101767.
3.《中国肝移植受者抗胸腺细胞免疫球蛋白临床应用指南》.
4.《肝移植常见并发症病理诊断指南（2024版）》.
5.Tchervenkov J I, Tzimas G N, Cantarovich M, et al. The impact of thymoglobulin on renal function and calcineurin inhibitor initiation in recipients of orthotopic liver transplant: a retrospective analysis of 298 consecutive patients [J]. Transplant Proc, 2004, 36(6): 1747-52.
6.Eason J D, Nair S, Cohen A J, et al. Steroid-free liver transplantation using rabbit antithymocyte globulin and early tacrolimus monotherapy [J]. Transplantation, 2003, 75(8): 1396-9.
审批号：MAT-CN-2503590.V1.0.2025.02
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