作者：seacat
恩沙替尼是已经上市的国产ALK靶向药，然而它也具有MET靶点，已经有临床研究证实恩沙替尼可有效治疗MET外显子14跳突（以下简称14跳突），而且恩沙替尼耐药后使用MET靶向药沃利替尼依然有效。那么恩沙替尼与现有获批的MET靶向药有什么不同，应当如何应用呢？
不同类型MET-TKI序贯使用或能克服耐药
目前的MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）依其作用机制可分为：I型和II型。I型TKIs结合于MET催化结构域；II型TKIs结合于MET调节性结构域。
I型又可分为两类：Ia型是非特异性MET抑制剂，代表是克唑替尼；Ib型是高选择性MET抑制剂，目前获批的MET靶向药，如特泊替尼、卡马替尼、沃利替尼、谷美替尼均是Ib型抑制剂。
II型则是以卡博替尼为代表的多靶点TKI。
图一 三类不同MET-TKIs结合位置存在差异
MET-TKIs治疗14跳突是会耐药的，不同类型的TKIs耐药突变存在差异，其中Ib型TKI可以克制Ia型耐药突变，II型TKI可以克制Ib型的耐药突变，因此理论上序贯应用三类TKIs是可以让患者持久获益的。
不过目前克唑替尼没有14跳突的适应症，原因在于克唑替尼疗效不大行，客观缓解率只有30%左右，而且对于脑转移控制不佳。有没有更好的Ia型MET-TKI呢？
图二 MET-TKIs的耐药机制，左边为靶内耐药突变，深蓝灰代表耐药，浅灰代表敏感，灰色代表未知
恩沙替尼也是Ia型MET抑制剂
临床前研究提示恩沙替尼是有效的Ia型MET抑制剂，体外实验表明恩沙替尼对14跳突的抑制比克唑替尼和特泊替尼稍弱，而对野生型MET抑制则弱于克唑替尼和特泊替尼，提示恩沙替尼在疗效差不多的情况下，MET抑制相关不良反应较少。此外体位实验提示恩沙替尼对MET扩增也有抑制作用，但对14跳突合并PIK3A突变没有抑制作用。那么恩沙替尼实际应用到人体中是否有效呢？
图三 B恩沙替尼（Ensartinib）、克唑替尼（Crizotinib）、特泊替尼（Tepotinib）对c-MET野生型和14跳突型的半数抑制浓度
D为恩沙替尼对Hs746T（14 跳突）、EBC-1（MET扩增）、H596（14跳突和PIK3A突变）细胞系的半数抑制浓度
恩沙替尼后线治疗14跳突缓解率超50%，耐药后沃利替尼有效
先前一项同情用药和II期研究的综合分析，纳入29例经治的14跳突患者接受恩沙替尼治疗，总体的客观缓解率（ORR）为69%，疾病控制率（DCR）为93%。中位无进展生存期（PFS）为6.1个月，中位缓解持续时间（DOR）为6.8个月。同情用药队列中 2 例克唑替尼耐药患者病情稳定，PFS 分别为 2.4 个月和 3.8 个月。有趣的是，1 例恩沙替尼耐药后出现进展的患者接受了沃利替尼（Ib型抑制剂）治疗，并获得了持续 3 个月的肿瘤消退。
基于上述研究的积极结果，又开展了一项单臂、多中心的II期临床研究（EMBRACE），31例经治的14跳突非小细胞肺癌患者，患者均接受过化疗或免疫治疗。其中30例疗效可评估。研究结果显示恩沙替尼后线治疗的ORR为53.3%（16/30；95% CI，35.5–71.2），DCR为86.7%（26/30；95% CI，74.5–98.8），中位PFS为 6.0 个月 (95% CI, 3.0–8.8) ，中位DoR 为 7.9 个月 (95% CI, 4.8–8.7)，中位总生存期（OS）为11.8 个月 (95% CI, 7.1–16.5)。
在 5 例基线脑转移患者中，4 例 (80%) 获得部分缓解，中位PFS 为 9.5 个月 (95% CI 2.2–9.6)，中位DoR 为 8.5 个月 (95% CI 1.2–8.7)。
4例对恩沙替尼产生耐药性的患者随后接受了沃利替尼治疗。在恩沙替尼耐药后使用沃利替尼仍然产生了显著的临床益处，治疗持续时间从 7.1 到 17.3 个月不等。
同时携带 TP53 突变的患者的 ORR 明显较低，为 33.3%，而野生型 TP53 患者的 ORR 为 61.9%。此外，不仅 ORR，而且 70 岁以上（19/30）和 70 岁以下（11/30）患者的 中位PFS 也相当。进一步分析抗肿瘤反应、反应深度、最佳疗效评估或 PFS 发现不同 14跳突位点之间没有统计学差异。在评估的 30 例患者中，有 2 例被发现同时有 MET 扩增，两例患者均获得部分缓解。
图四EMBRACE研究中恩沙替尼治疗后患者肿瘤变化瀑布图，以及患者先前的治疗，伴随的基因突变
恩沙替尼水肿发生率较低，耐受性较好
恩沙替尼治疗安全性较好，有23.3% (7/30) 的患者出现 3 级不良事件（AE），未报告 4 级或 5 级 AE。最常见的 AE 是皮疹(14/30, 46.7%)，其次是丙氨酸转氨酶 (ALT) 升高 (7/30, 23.3%)、天冬氨酸转氨酶 (AST) 升高 (7/30, 23.3%)、贫血 (7/30, 23.3%)、食欲下降 (6/30, 20%)、外周水肿 (4/30, 13.3%)、恶心 (3/30, 10%) 和血清肌酐升高 (3/30, 10%)。皮疹也是主要的 3 级不良事件 (4/30, 13.3%)。
恩沙替尼与 Ib 型 MET 抑制剂不同，仅 4 例患者（13.3%）出现外周水肿，主要表现为 1 级不良事件。2例患者在治疗期间因肌酐升高而减少剂量，1 例患者因 3 级皮疹和水肿而暂时中断治疗。所有不良事件在减少剂量或停药后均得到缓解或显著改善。
恩沙替尼或为14跳突患者提供更多选择
目前获批的14跳突靶向药都是Ib型抑制剂，耐药后并无确切的靶向疗法，亟需不同机制的靶向药实现序贯靶向治疗。Ia型抑制剂与Ib型抑制剂机制有差异，耐药突变不完全相同，理论上可以先用Ia型再用Ib型，但克唑替尼疗效较差，担不了大旗，而恩沙替尼疗效则似乎与Ib型接近。
恩沙替尼在14跳突的非小细胞肺癌患者中ORR为53.3%，与后线治疗中报道的特泊替尼45%和卡马替尼41%的ORR相当，略低于谷美替尼的60%。恩沙替尼的中位PFS和中位DoR分别为6.0个月和7.9个月，而后线治疗中Ib型抑制剂的中位PFS约为5.4至11个月，中位DoR为8.2至12.6个月。
虽然恩沙替尼的疗效并未显著优于Ib型抑制剂，但疗效差异不大的前提下其安全性更为良好。具体而言，对于卡马替尼、特泊替尼和谷美替尼，3 级或以上治疗相关不良事件 (AE) 的发生率分别为 37.6%、34.8% 和 54%，这3种药物的水肿都是突出的不良反应。相比之下，恩沙替尼的 3 级或以上 AE 发生率较低，为 23.3%，值得注意的是，水肿发生率仅为 13.3%。考虑到14跳突患者年纪一般比较大，恩沙替尼较好的耐受性有利于患者坚持治疗。
总结，目前恩沙替尼最实际的应用是给那些不耐受Ib型抑制剂的14跳突患者一个有效的治疗选择。未来恩沙替尼或许能挑战一下14跳突的一线治疗，形成Ia-Ib-II型抑制剂的靶向治疗顺序。
参考文献
1、Shuzhan LI , Xinwei ZHANG MET基因改变的非小细胞肺癌靶向治疗耐药机制及治疗策略Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2023 Sep 20;26(9):684–691. [Article in Chinese] doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2023.102.33
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https://doi.org/10.1016/j.canlet.2023.216140.
3、Xia, Yang et al. Ensartinib for advanced or metastatic non-small-cell lung cancer with MET exon 14 skipping mutations (EMBRACE): a multi-center, single-arm, phase 2 trial.
eClinicalMedicine, Volume 81, 103099
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