疼痛和瘙痒是具有不同性质的厌恶性感觉，在重叠的通路和大脑区域中处理，包括前扣带皮层（ACC），这是其情感维度的关键，但其在ACC中处理的细胞机制尚不清楚。
2025年3月4日， 韩国国立庆北大学的Hyoung-Gon Ko及其团队在Nature Communications上发表题为《Processing of pain and itch information by modality-specific neurons within the anterior cingulate cortex in mice》的论文，研究表明，疼痛与瘙痒信息是由位于前扣带回（ACC）的不同神经元群体来处理的。这些特定感觉类型的神经元与由与同一种特定感觉类型相关的刺激所激活的突触前 MD 神经元相连接。
- ACC神经元以非躯体定位的方式被疼痛和瘙痒刺激激活
作者使用 CNQX 和 TTX 抑制 ACC 神经元活动后，由组胺引发的搔抓行为和由福尔马林引发的疼痛反应均显著减少。此外，作者发现 ACC 不表现躯体定位现象，组胺（颈部）或福尔马林（后足）刺激均能激活 ACC 全区域的 fos（+）细胞，且这些细胞主要与兴奋性神经元标记物 CaMKII 共表达，而非抑制性标记物 GABA。这些结果表明，ACC 在瘙痒和疼痛感知中起重要作用，且其神经元活动与兴奋性神经元密切相关。
- ACC神经元以特定模式响应疼痛和瘙痒刺激
作者利用 TetTag 小鼠标记并研究了前扣带回（ACC）神经元对疼痛（福尔马林）和瘙痒（组胺）刺激的反应模式。研究发现，ACC 层 II/III 神经元在 6 小时间隔内对两种刺激的反应比例显著高于随机预期，表明神经元在短时间内对多种刺激具有更高的反应性；而在 3 天间隔时，这种比例与随机预期一致，说明兴奋性影响消失。此外，ACC 层 II/III 神经元表现出特定的激活模式，支持其在疼痛和瘙痒刺激下的功能分离。这些结果表明，ACC 内存在一个神经元子集，能够在短时间内对多种刺激作出反应，但这种反应性随时间延长而减弱，进一步揭示了疼痛和瘙痒信息处理的神经机制。
- 自由活动小鼠中 ACC 神经元对疼痛和瘙痒刺激的特异性激活
为了更精确地探究这种神经元激活模式，作者选择了使用迷你显微镜，在自由活动的小鼠身上实时观察 ACC 神经元对感觉刺激的激活情况。
研究发现，ACC神经元根据对刺激的反应可分为三类：1. 刺激前后均活跃的神经元；2. 仅在刺激前活跃的神经元；3. 仅在刺激后活跃的神经元。当组胺（瘙痒）和福尔马林（疼痛）刺激间隔6小时时，同时响应两种刺激的神经元比例显著高于间隔3天的情况，表明神经元在短时间内对多种刺激更敏感。然而，当连续两次注射组胺时，无论间隔6小时还是3天，响应比例均无显著差异。这些结果与TetTag小鼠的实验结果一致，进一步支持了ACC神经元在疼痛和瘙痒处理中的特异性反应模式。
- 疼痛和瘙痒特异性 ACC 神经元接收来自中背侧丘脑（MD）的感觉特异性输入
在实验中，作者向 TRAP2 小鼠的前扣带回（ACC）和中背侧丘脑（MD）脑区注射了多种 AAV 组合，利用标记系统分别追踪由瘙痒（组胺）和疼痛（福尔马林）刺激激活的神经元及其突触连接。在由瘙痒激活的 ACC 神经元树突上，来自瘙痒激活的 MD 神经元的青色 eGRASP 点状结构占比更高（63.66%）；在由疼痛激活的 ACC 神经元树突上，来自疼痛激活的 MD 神经元的黄色 eGRASP 点状结构占比更高（76.12%）。
这些结果表明，ACC 和 MD 之间存在感觉特异性的突触连接，瘙痒和疼痛信息通过不同的神经通路传递。这一发现进一步支持了疼痛和瘙痒信息在大脑中的分离处理机制，揭示了感觉模态特异性的神经环路基础。
- 抑制特异性 ACC 神经元，精准缓解疼痛或瘙痒
作者通过化学遗传学方法研究了前扣带回（ACC）中疼痛和瘙痒特异性神经元的功能分离。实验分为两步：首先用福尔马林（疼痛）或组胺（瘙痒）刺激激活神经元，3 天后使用氯氮平-N-氧化物（CNO）抑制这些神经元，再进行组胺刺激测试搔抓行为。
结果显示，抑制先前由福尔马林激活的神经元对组胺诱导的搔抓行为无影响，表明疼痛特异性神经元不参与瘙痒处理。相反，抑制先前由组胺激活的神经元显著减少了搔抓行为，证明 ACC 中存在专门处理瘙痒的神经元。这些结果表明，ACC 中的疼痛和瘙痒特异性神经元在功能上是分离的，分别独立处理疼痛和瘙痒信息。
- 激活 ACC 中疼痛或瘙痒特异性神经元不会增强感觉，但会加剧freezing反应
为了研究激活 ACC 中与瘙痒或疼痛相关的特异性神经元会引发什么反应，作者使用基于 Fos 启动子的 hM3Dq 表达系统设计了功能增强实验。电生理记录证实了 hM3Dq 表达神经元在 CNO 处理下被激活。实验发现，激活瘙痒或疼痛特异性神经元并未直接增强瘙痒或疼痛的感觉。激活瘙痒特异性神经元时，抓挠行为没有显著变化；激活疼痛特异性神经元时，疼痛反应也未显著增强。然而，激活疼痛特异性神经元显著增加了类似冻结的行为，表明这些神经元可能更多地与焦虑或恐惧状态相关。进一步实验表明，抑制由组胺或福尔马林激活的神经元，能够分别减少由氯喹或辣椒素引发的搔抓行为或疼痛反应。
这些结果表明，ACC 中与瘙痒和疼痛相关的神经元群体在功能上是分离的，但它们都可能引发焦虑或恐惧状态，而不论刺激类型如何。
总结
疼痛和瘙痒是具有不同性质的厌恶性感觉，在重叠的通路和大脑区域中处理，包括前扣带皮层（ACC），这是其情感维度的关键，但其在ACC中处理的细胞机制尚不清楚。
在此，作者发现疼痛与瘙痒信息是由位于前扣带回（ACC）的不同神经元群体来处理的。这些特定感觉类型的神经元与由与同一种特定感觉类型相关的刺激所激活的突触前 MD 神经元相连接。作者发现，抑制疼痛特定神经元不会影响瘙痒感知，抑制瘙痒特定神经元也不会影响疼痛感知。许多研究在未确认所标记神经元的功能性的情况下，对由各种刺激激活的大脑神经元进行了定位。在本研究中，作者表明由疼痛和瘙痒刺激激活的神经元群体在功能上是分离的。此外，这些不同的神经元群体无论刺激类型如何，通常都会引发负面情绪或焦虑的内部状态。
https://doi.org/10.1038/s41467-025-57041-z
