克服化疗耐药！中南湘雅：有前景的肿瘤联合治疗策略

【导读】化疗耐药性是骨肉瘤治疗面临的主要挑战。

2月28日，中南大学湘雅二医院研究人员在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“RFWD3 Reprograms Nucleotide Metabolism Through PHGDH to Induce Chemoresistance In Osteosarcoma”，本研究中，研究人员通过全基因组 CRISPR 筛选，RFWD3 被确定为骨肉瘤对顺铂敏感性的一个关键调节因子。研究表明，与化疗前的骨肉瘤组织相比，化疗后的骨肉瘤组织中 RFWD3 过度表达。敲除 RFWD3 可提高骨肉瘤细胞对顺铂治疗的敏感性。研究结果发现，洛美他派与顺铂联合使用时，对骨肉瘤具有显著的协同抗肿瘤作用。总之，本研究揭示了 RFWD3 在调节核苷酸代谢中的特定作用，并为克服骨肉瘤的化疗耐药性提供了可靶向的候选药物。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202410937

研究背景

骨肉瘤是最常见的原发性骨恶性肿瘤，年发病率约为每百万人 1 至 3 例。目前骨肉瘤的标准治疗包括手术和化疗。然而，化疗的核心药物在 30 多年来一直未变。一些患者因产生耐药性而预后不良。因此，阐明耐药性的潜在机制迫在眉睫。

核苷酸代谢增强是癌细胞的一个关键特征。谷氨酰胺合成酶通过增强核苷酸代谢促进癌症的放射耐药性，随后加速 DNA 损伤修复。顺铂通过与嘌呤碱基的 N7 位共价结合诱导 DNA 损伤，形成严重的链内交联。作为对顺铂的反应，细胞激活各种 DNA 修复途径。充足的核苷酸池作为 DNA 合成的原材料，对于有效的 DNA 修复至关重要。因此，靶向核苷代谢是克服顺铂耐药性的有效策略。然而，在骨肉瘤中基于核苷酸代谢的潜在机制和策略仍需要探索。

一种小分子化合物通过抑制 RFWD3 与 PHGDH 之间的相互作用增强顺铂在骨肉瘤中疗效

研究结果表明，PHGDH和 RFWD3在关键氨基酸残基处形成氢键，计算得出的结合能为 -19.3 千卡/摩尔。这些发现表明 PHGDH 和 RFWD3 形成了稳定的蛋白质复合物，为它们潜在的相互作用提供了有力证据。进一步的分子动力学分析表明，只有洛美他派能够以最低的结合能与 RFWD3-PHGDH 相互作用表面结合。随后的顺铂敏感性试验表明，洛美他派显著增强了骨肉瘤细胞对顺铂治疗的反应性。实验表明，洛美他派能够保护 RFWD3 不受蛋白酶降解，并显著提高其热稳定性。此外，共免疫沉淀（Co-IP）实验验证了洛美他派能够有效抑制 RFWD3 与 PHGDH 之间的蛋白质相互作用。细胞实验进一步证实，洛美他派处理可上调 PHGDH 蛋白水平，降低细胞内 NAD+水平，并增加 L-丝氨酸浓度。研究结果还表明，联合治疗显著抑制了肿瘤生长，优于单独使用任一药物的治疗效果。总之，洛美他派可破坏 RFWD3 与 PHGDH 之间的相互作用，从而增强骨肉瘤对顺铂的敏感性。洛美他派与顺铂的联合使用为骨肉瘤的治疗提供了一种有前景的策略，具有重要的临床应用潜力。