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创新联合疗法为ES-SCLC患者带来新惊喜
撰文 | 糖糖
小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性强、进展迅速的肺癌亚型，约占肺癌的15%。其中位总生存期（OS）较短，预后极差。在确诊时，约70%的SCLC患者已处于广泛期（ES-SCLC）。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗的方案已成为ES-SCLC的标准一线治疗方案，但生存获益仍然有限。因此，迫切需要新的治疗方法来进一步改善ES-SCLC患者的预后。
随着研究的进展，ICIs、抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂和化疗的联合策略在肺癌中展现潜力。近日，广州医科大学附属第一医院钟南山院士团队在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊（IF=40.8）发表了一项研究[1]，评估了未经治疗的ES-SCLC患者一线接受卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）联合阿帕替尼（VEGFR2抑制剂）和化疗（依托泊苷+卡铂，EC）的疗效和安全性，并探索了潜在的生物标志物，为临床诊疗提供了新思路。本文整理如下。
图1：研究截图
研究首次证实，诱导化疗+双艾方案可为ES-SCLC患者带来新选择
该研究是一项多中心、单臂临床试验，于2021年1月21日~2022年8月20日期间共纳入40例未经治疗的ES-SCLC患者。患者中位年龄为60岁（40岁~73岁），90%为男性，82.5%为中央型，ECOG评分为1（表1）。
表1：患者基线特征
患者首先接受2个周期的诱导化疗（EC）（n=36），随后接受2~4个周期的卡瑞利珠单抗、阿帕替尼联合EC治疗（n=35），最后再进行卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的维持治疗（n=30）。该方案是为通过诱导化疗缩小肿瘤并减少抗血管生成药物可能引起的出血风险，同时通过免疫治疗和抗血管生成药物的协同作用增强抗肿瘤效果。研究主要终点为安全性，次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。此外，研究还通过靶向测序和全转录组测序（WTS）探索了潜在的生物标志物。
图2：研究流程图
截至2023年5月30日，中位随访时间为20.6个月（范围：4.1个月~27.5个月）。36例患者疗效可评估，40例患者被纳入安全性分析。卡瑞利珠单抗中位治疗周期数为7.0（范围：2.0~35.0）。阿帕替尼中位治疗持续时间为5.23个月（范围：0个月~24.2个月）。
安全性分析
所有患者均出现治疗相关不良事件（TEAE），最常见为白细胞减少症（77.5%）、贫血（70.0%）和中性粒细胞减少（62.5%）。30例患者出现3/4级TEAE，最常见为中性粒细胞减少（35.0%）、贫血（15.0%）和丙氨酸氨基转移酶升高（15.0%）。研究未发生与治疗相关的死亡事件。30例患者出现了任何级别的免疫相关不良事件（irAEs），其中9例为3/4级。最常见的irAEs为甲状腺功能亢进（37.1%）、丙氨酸氨基转移酶升高（22.9%）和促甲状腺激素升高（20.0%）。未观察到与阿帕替尼相关的≥3级出血事件。
表2：TEAE
疗效
2个周期诱导化疗后，ORR为66.7%（95% CI：49.0%~81.4%），DCR率为97.2%（95% CI：85.5%~100%），其中24例（66.7%）为部分缓解（PR），11例（30.6%）为病情稳定（SD）。且值得关注的是，初始疾病稳定的患者中，72.7%在该联合方案治疗后达到PR。
整个治疗周期结束后，ORR达88.9%（95% CI：73.9 ~96.9），DCR率为97.2%，（95% CI：85.5~100）。其中，32例（88.9%）达PR，3例（8.3%）实现SD，34例患者（94.4%）的靶病灶较基线有所减小。中位缓解持续时间（DoR）为5.4个月（95% CI：4.2~7.7），中位至缓解时间（TTR）为1.5个月。
表3：抗肿瘤反应
36例疗效可评估患者中，30例（83.3%）出现疾病进展或死亡（n=21）。中位PFS为7.3个月（95% CI：6.6 ~9.2），中位OS为17.3个月（95% CI：11.8~未达到），12个月OS率为63.4%（95% CI：45.4% ~76.9%）。以上结果表明，诱导化疗+双艾方案在未经治疗的ES-SCLC患者中具有良好的抗肿瘤活性。
图3：临床结局。a：靶病灶的最大减少量；b：治疗反应和持续时间；c：治疗期间靶病灶直径总和的变化百分比；d：DoR；e：PFS的Kaplan-Meier曲线；f：OS的Kaplan-Meier曲线。
生物标志物分析
研究评估了患者基因组改变与临床结局之间的关联。通过对30例患者进行靶向测序和21例患者进行全转录组测序，研究发现TP53（97%）和RB1（90%）是最常见的基因突变（图4a）。未观察到基因组突变与诱导治疗及整个治疗期间的缓解存在显著相关性。但RB1突变与较长的PFS相关，而PTPRD突变和mTOR信号通路突变与较短的PFS相关，在 SPTA1突变的患者中亦观察到PFS缩短的趋势（P=0.06；HR，2.22；95% CI：0.94~5.25）。
图4：基于基因组改变的治疗反应。a ：基因改变的分布及其与治疗反应的关联。PFS与RB1（b）、PTPRD（c）、mTOR信号通路（d）和SPTA1（e）基因突变之间的关联。
此外，研究发现肿瘤突变负荷（TMB）状态和同源重组缺陷（HRD）评分与诱导治疗及整个治疗期间的缓解均无显著相关性。高TMB（TMB≥7.0）与较长的PFS相关（P=0.008；HR，0.26；95% CI：0.09~0.74）。高HRD评分（HRD≥34.0）的患者有PFS延长的趋势（P=0.07；HR，0.40；95% CI：0.15~1.12）。
图5：基于TMB、HRD和肿瘤微环境状态的治疗反应。基于TMB状态（a）和HRD评分（b）的BoR。基于TMB（c）和HRD评分（d）的PFS Kaplan-Meier曲线。基于 NK细胞值（e）、干扰素表达（f）和肿瘤相关成纤维细胞值（g）的PFS Kaplan-Meier曲线。
该研究首次证实了诱导化疗联合双艾方案在ES-SCLC患者中的安全性和有效性。ORR为88.9%，中位PFS为7.3个月，中位OS为17.3个月，这些数据优于既往报道的化疗联合ICIs方案。在安全性方面，联合方案未出现意外的毒性反应，主要毒性为化疗相关。尽管大多数SCLC患者存在中央型病变且靠近大血管，但未观察到3级及以上的出血事件，这表明该方案在ES-SCLC患者中具有良好的耐受性。
此外，该研究还探索了潜在的生物学标志物，发现RB1基因突变、高TMB和高水平的NK细胞与更好的预后相关，而PTPRD基因和mTOR信号通路基因突变与更短的PFS相关。这些生物标志物的发现为未来的研究提供了新的方向。然而，该研究也存在一些局限性，如单臂设计缺乏对照组，样本量较小等。未来需要进行更大规模的随机对照试验来进一步验证研究的结果，并进一步探索潜在的生物标志物。
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参考文献链接：
Liu， M.， Qiu， G.， Guan， W. et al. Induction chemotherapy followed by camrelizumab plus apatinib and chemotherapy as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer: a multicenter， single-arm trial. Sig Transduct Target Ther 10， 65 （2025）. https://doi.org/10.1038/s41392-025-02153-7
责任编辑：Sheep
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