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改良版替妥尤单抗上市在即，经济性、可及性再升级！
甲状腺眼病是一种与甲状腺疾病密切相关的眼眶疾病，病程迁延，诊疗过程复杂[1]。随着药物研发的不断进展，甲状腺眼病治疗领域呈现一派光明之景。在众多新型药物中，替妥尤单抗在国内外各大指南中频频现身，正以其独特的优势，强势改写甲状腺眼病的治疗格局。
如今，信达生物研发的改良版替妥尤单抗注射液上市在即，这一“破冰”药物如何惠及更广泛的患者？其临床地位、适用人群及规范应用路径如何界定？本期内容，医学界特邀南京中医药大学附属中西医结合医院刘超教授，结合指南共识、循证证据与实战经验，为您带来全面解答。
指南共识力荐
替妥尤单抗优势明显，治疗地位不断提高
甲状腺眼病是一种以球后及眶周组织浸润性病变为主要特征的自身免疫性疾病，居成年人眼眶病发病率的首位，可引起眼睑退缩、眼球突出、结膜水肿充血、复视和眼球运动受限，严重者还可出现暴露性角膜炎和压迫性视神经病变，甚至视力丧失[2]。刘超教授指出：“甲状腺眼病属于内分泌领域及眼科领域的疑难杂症，值得引起相关科室的高度重视。”
众所周知，甲状腺眼病的治疗仍主要依赖糖皮质激素和传统免疫抑制剂，但部分患者疗效不理想，且在治疗时存在相关不良反应[2]。近年来，随着对甲状腺眼病发病机制的深入研究，越来越多的潜在治疗靶点被发现[2]，如分化簇20（CD20）B淋巴细胞、白细胞介素-6（lL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）-α、胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）等[2]，并由此诞生了一系列的生物制剂，其中IGF-1R抑制剂替妥尤单抗是唯一被FDA批准用于甲状腺眼病治疗的药物。刘超教授介绍道：“这些生物制剂各具特点，其中，靶向IGF-1R的替妥尤单抗相对更有优势。这是因为，其他生物制剂虽在抗炎方面疗效确切，但对突眼、复视、非炎症期的改善程度有限，而这正是替妥尤单抗的优势所在。”
当前，凭借良好的疗效与安全性，替妥尤单抗已获得国内外多部指南共识的推荐。比如在《中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南（2022年）》中，替妥尤单抗被推荐为中重度活动期甲状腺眼病的二线治疗方法。另有一些国际指南共识对替妥尤单抗的推荐更为积极，比如2022年欧洲甲状腺学会（ETA）与美国甲状腺学会（ATA）联合发布的《甲状腺眼病管理的共识声明》[3]就将替妥尤单抗推荐为伴有显著突眼和复视的中重度甲状腺眼病患者的首选治疗。在国际首个《替妥尤单抗治疗甲状腺眼病专家共识》[4]中，替妥尤单抗是临床活动评分（CAS）≥4分、中度或重度软组织受累、眼球突出超出同种族和性别正常水平3mm及以上、存在间歇性或持续性复视、眼眶疼痛和（或）压迫感的甲状腺眼病患者的一线用药。
另外，在循证医学证据方面，国际上已经有针对替妥尤单抗与糖皮质激素（静脉注射甲强龙）治疗眼球突出和复视疗效间接比较的报道。其研究[5]结果证实， 糖皮质激素治疗对眼球突出和复视的改善作用与安慰剂组无显著差异。与激素治疗相比，替妥尤单抗对眼球突出和复视的改善更为有效，与安慰剂组具有显著差异。提示临床，相比糖皮质激素，替妥尤单抗在改善眼球突出和复视方面更具优势。
结合国外指南的推荐意见以及现有证据，在刘超教授看来，替妥尤单抗在国内甲状腺眼病相关指南共识中的地位有望进一步提高。“替妥尤单抗作为一线治疗可能更加方便、快速、有效。随着更多循证医学证据的积累以及药物可及性的进一步提高，替妥尤单抗在国内作为治疗甲状腺眼病的一线推荐，是必然趋势。其一线治疗地位一定会在未来的国内指南共识中有所体现。”刘超教授如是说。
因人而异，个性化治疗
替妥尤单抗适用范围广泛，可为更多患者带来获益
随着治疗地位的不断提高，替妥尤单抗规范应用的重要性日益凸显。而规范应用的第一步，即是适用人群的选择。
《替妥尤单抗治疗甲状腺眼病专家共识》[4]指出，替妥尤单抗适用于以下甲状腺眼病患者：（1）18岁以上的成年患者。（2）甲状腺眼病临床活动评分（CAS）≥4分、中度或重度软组织受累、眼球突出超出同种族和性别正常水平3mm及以上、存在间歇性或持续性复视、眼眶疼痛和（或）压迫感的甲状腺眼病患者。（3）对于CAS小于3分，眼睑收缩超过2mm，临床密切观察下存在轻度或早期视神经病变的甲状腺眼病患者，也可以考虑使用替妥尤单抗。（4）病程超过16个月的甲状腺眼病患者。（5）在特定的情况下，可以考虑与类固醇联合使用。（6）可在使用利妥昔单抗或托珠单抗治疗后考虑使用替妥尤单抗。（7）在临床密切观察下，替妥尤单抗可作为轻度压迫性视神经病变（CON）患者的单一治疗选择。（8）替妥尤单抗可与类固醇激素共同作为治疗CON的主要方法，对于部分CON患者，在使用替妥尤单抗治疗前可以先考虑使用大剂量类固醇激素或行眼眶减压术。
需要指出的是，替妥尤单抗的临床应用不应被指南共识所局限。事实上，一些病例报道提示，对于病程较长，处于静止期或低CAS评分的甲状腺眼病患者，使用替妥尤单抗同样能使患者获益[6]。刘超教授表示：“处于非活动期的患者，或者经其他药物治疗，病情未缓解，尤其是突眼、复视程度未得到改善的患者，替妥尤单抗都可作为一个重要的选择。”总之，替妥尤单抗适用范围较广，可为众多甲状腺眼病患者带来切实益处。
鉴证非凡“例”量
替妥尤单抗疗效与安全性俱佳，打破传统治疗困局
虽然海外版替妥尤单抗适用人群广泛，但想要在中国真正落地，还有很长的路要走。刘超教授直言：“海外版替妥尤单抗当前在我国仅在海南国际医疗先行区可申请，且其价格非常昂贵。令人欣喜的是，由信达生物所研发的改良版替妥尤单抗即将上市。此前，我们曾有过该药物同情用药的经验，共以此药物治疗了6例患者，皆收到了非常好的效果。”
6例使用改良版替妥尤单抗患者的一般信息
替妥尤治疗后CAS评分&突眼度的变化情况
替妥尤治疗后促甲状腺激素受体抗体（TRAb）&甲状腺刺激性免疫球蛋白（TSI）水平变化情况
病例1：甲强龙、利妥昔单抗治疗无效者接受改良版替妥尤单抗治疗24周
病例2：甲强龙脉冲无效者接受改良版替妥尤单抗治疗24周
病例3：甲强龙脉冲无效者接受改良版替妥尤单抗治疗6周
刘超教授总结道：“回顾这6例病例，患者均以糖皮质激素作为一线方案，部分患者甚至还在二线使用了其他生物制剂，但仍然属于活动性突眼，治疗效果并不理想。经改良版替妥尤单抗治疗后，其CAS评分、突眼度均显著下降。改良版替妥尤治疗后TRAb、TSI水平亦显著下降，提示其可以有效调节免疫反应。在安全性方面，也是非常良好的。所有患者未发生严重不良反应，动态监测听力、血糖等均未发生损害，1例患者治疗期间诉易疲劳、脱发，休息后可缓解。”
补齐可及性、经济性短板
替妥尤单抗前途无量
作为一种新兴的靶向治疗方案，替妥尤单抗最终能否真正落地临床，其疗效、安全性、经济性、可及性等，都是临床需要考虑的问题。而信达生物所研发的替妥尤单抗，在这些方面，均显现出了一定的优势。
首先，在该药物III期临床试验[7]中，其疗效与安全性再次得到验证。在疗效方面，第24周时，替妥尤单抗组的研究眼突眼应答率（研究眼眼球突出较基线减少≥2mm，且不伴有对侧眼眼球突出增加≥2mm的受试者百分比）、总体应答率、CAS 0/1分比例和突眼降幅均显著高于安慰剂组（p均<0.0001）；在安全性方面，替妥尤单抗治疗总体安全性良好，不良事件多为轻度或中度，转归良好。
其次，改良版替妥尤单抗是中国首个申报上市的IGF-1R抗体，亦是甲状腺领域70年来的第一个新药，将甲状腺眼病从无药可治带入靶向化、高效化、无创化、可及化的新时代。正如刘超教授所言：“替妥尤单抗的疗效与安全性已经得到充分的证实，未来，如能解决可及性与经济性的问题，该药物将前途无量。”
据悉，由信达生物研发的替妥尤单抗将于近期在我国获批上市。期待改良版替妥尤单抗上市后，能迅速在各级医疗机构广泛应用，让真正有需要的患者能够在第一时间就获取到这一药物。同时，也希望随着药物的普及和生产规模的扩大，其成本能够进一步降低，从而进一步提升药物的经济性。最终，帮助更多患者改善病情和生活质量，推动国内甲状腺眼病整体治疗水平再上新台阶。
专家简介
刘超
南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科主任、二级教授、博士生导
厦门中医院内分泌代谢科特聘主任
徐州医科大学第二附属医院首席专家，徐州糖尿病研究所所长
杭州市临平区中西医结合医院内分泌科特聘主任
苏州相城中西医结合医院首席专家
亚大地区甲状腺学会学术委员会主席
中华内分泌学分会中青年委员会主任委员
江苏省优秀医学重点人才，江苏省重点学科学术带头人
江苏省中医药领军人才，国家中医药管理局瘿病证治重点实验室主任
江苏省“333”高层次人才，江苏省“六大高峰人才”培养对象
承担国家和省级科研课题20余项，获省级以上科技进步奖和新技术引进奖8项
发表学术论文4000余篇，其中，SCI收录200余篇，主编参编学术专著47部
参考文献：
[1]中华医学会眼科学分会眼整形眼眶病学组，中华医学会内分泌学分会甲状腺学组. 中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南（2022年）. 中华眼科杂志，2022，58(09):646-668.
[2]赵静晓,王萍,蒋敏敏,等. 生物制剂在甲状腺相关眼病中的研究进展[J]. 国际眼科杂志,2024,24(5):772-777.
[3]Burch HB, Perros P, Bednarczuk T, Cooper DS, Dolman PJ, Leung AM, Mombaerts I, Salvi M, Stan MN. Management of thyroid eye disease: a Consensus Statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association. Eur Thyroid J. 2022 Dec 8;11(6):e220189.
[4]Douglas RS, Kossler AL, Abrams J, et al. Expert Consensus on the Use of Teprotumumab for the Management of Thyroid Eye Disease Using a Modified-Delphi Approach[J]. J Neuroophthalmol, 2022, 42(3):334-339.
[5]Douglas R S, Dailey R, Subramanian P S, et al. Proptosis and diplopia response with teprotumumab and placebo vs the recommended treatment regimen with intravenous methylprednisolone in moderate to severe thyroid eye disease: a meta-analysis and matching-adjusted indirect comparison[J]. JAMA ophthalmology, 2022, 140(4): 328-335.
[6] Ozzello DJ,Kikkawa DO,Korn BS. Early experience with teprotumumab for chronic thyroid eye disease[J]. Am J Ophthalmol Case Rep,2020,19:100744.
[7]例例在目丨李玉姝教授：替妥尤单抗引领甲状腺眼病迈入安全高效新时代https://mp.weixin.qq.com/s/Ew94NAZ8HNaPEX6f4bEv7Q
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