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阿尔茨海默病（AD）是一种进行性、致命性的神经退行性疾病，其发病机制复杂，主要病理学特征为淀粉样蛋白（Aβ）聚集、过度磷酸化tau蛋白形成神经原纤维缠结（NFT）和进行性神经细胞死亡。这些蛋白可能在发病前20年就开始逐步积累，通过正电子发射断层扫描（PET）、脑脊液（CFS）测定等评估方式，可帮助临床早期诊断AD。但若希望实现AD的早期筛查和广泛人群的普查，采用神经影像学和脑脊液生物标志物进行检测可行性不高。因此，开发基于血液检测的AD生物标志物是非常有必要的，p-tau 217被认为是具有前景的识别AD病理个体的血浆生物标志物之一，但其在预测认知未受损的人群未来发生认知功能障碍方面的价值尚不明确。
近日，Alzheimer's & Dementia发表一 项跨越1 0年以上的纵向研究，结果表明血浆p-tau 217是预测未来10年内发展为认知功能障碍的潜力血液标记物，具有AD一级家族史的认知未受损个体p-tau 217水平升高，提示其未来10年可能进展为轻度认知功能障碍。
截图来源：Alzheimer's & Dementia
研究人员评估了血浆p-tau 217预测认知未受损个体发展为认知功能障碍方面的价值，并与CFS p-tau 217和PET p-tau 217标志物预测价值进行比较。研究数据来源PREVENT-AD队列，该队列是针对有AD一级家族史个体开展的纵向观察性研究。研究共纳入了228例参与者（平均年龄63岁、72%为女性、39%为APOE ε4携带者），其中215例参与者具有可用的血浆Aβ42/40和p-tau 217数据、159例参与者具有可用的CFS Aβ42/40和p-tau 217数据、155例参与者具有可用的PET Aβ42/40和p-tau 217数据。
所有参与者均为认知未受损个体，且至少接受了1年的认知相关随访。 研究人员根据不同生物标志物对参与者进行阳性和阴性分类[Aβ42/40（简称“A”）和p-tau 217（简称“T”）]，其中PET生物标志物中，被归类到A+T+组的参与者占比仅有5%，这与其他相关研究结果相似，可能的原因是大多数PET生物标志物阳性的参与者，都存在认知功能障碍。
研究结果显示，228例参与者中，共62例（27%）患者进展为轻度认知功能障碍（MCI）。所有参与者认知相关随访平均持续时间为7.7年。 研究人员同时统计了不同组认知未受损的参与者进展为轻度认知功能障碍患者比例，并进行组间对比分析。
▲不同组认知未受损的参与者进展为轻度认知功能障碍患者比例（图片内容来源：参考文献[1]）
血浆生物标志物分类下（215例）：
相比于A-T-组（21%）和A+T-组（23%），A+T+组参与者发展为轻度认知功能障碍的比例更高（ 76%），P＜0.001；
尽管A - T + 组参与者人数较少，但相比于 A - T - 组（21%）和 A + T - 组（23%）， A - T + 组参与者发展为轻度认知功能障碍的比例更高（71%），P＜0.001；
将 A-T- 组视为对照组时，A+T+组和A-T+组参与者发展为轻度认知功能障碍的风险分别增加了6.81倍（HR=7.81，95%CI：3.92~15.59，P＜0.001）和3.25倍（HR=4.25，95%CI：1.60~11.31，P=0.004），但A-T-组与 A + T - 组之间则无显著差异（HR=1.14，95%CI：0.58~2.24，P=0.69）。
CFS标志物分类下（159例）：
相比于A-T-组，A+T+组参与者发展为轻度认知功能障碍的比例更高（18% vs. 72%，P＜0.001）；
A - T - 组与 A + T - 组参与者发展为轻度认知功能障碍的比例无显著差异（18% vs. 20%， P =0.06）；
将 A - T - 组视为对照组时， A + T + 组参与者发展为轻度认知功能障碍的风险增加了2.63倍（HR=3.63，95%CI：1.72~7.70， P ＜0.001），但A-T-组与 A + T - 组（HR=1.50，95%CI：0.19~11.69， P =0.69）和 A - T + 组（HR=3.82，95%CI：0.50~29.24， P =0.20）对比，均无显著差异。
PET标志物分类下（155例）：
相比于A-T-组（20%）和A+T-组（44%），A+T+组参与者发展为轻度认知功能障碍的比例更高（100%），P＜0.005；
相比于 A - T - 组， A + T - 组参与者发展为轻度认知功能障碍的比例更高（20% vs. 44%， P =0.005）；
将 A - T - 组视为对照组时， A + T + 组和 A + T - 组参与者发展为轻度认知功能障碍的风险分别增加了8.30倍（HR=9.30，95%CI：3.67~23.55， P ＜0.001）和1.75倍（HR=2.75，95%CI：1.43~5.27， P =0.002）， A - T + 组仅有1例参与者，因此未纳入分析，但这位参与者在随访期间进展为轻度认知功能障碍。
在这155例参与者中，有128例参与者曾参加过研究团队发起的其他研究，在先前的研究中，这部分患者平均随访3.16年时，A+T+组、A+T-组和A-T-组分别有55%、9%和10%的参与者发展为轻度认知功能障碍。而到了本次研究（额外增加了2.4年认识随访），三组发展为轻度认知功能障碍的患者比例已经分别升高至100%、44%和20%。
此外，无论哪种检测方式 ，所有A+T+组的参与者进展为轻度认知功能障碍患者比例均高于其他组。在后续的真实临床条件下，所有A+T+组的轻度认知功能障碍患者，均被认为属于AD相关轻度认知功能障碍，其中约33%的患者已发展为痴呆，与之形成鲜明对比的是，A-T-组无一例参与组被诊断为AD或进展为痴呆，仅有25%的参与者被认为存在主观认知功能下降。
在血浆、CFS和PET标志物用于预测个体进展为轻度认知功能障碍的准确性方面：
仅检测Aβ42/40 ，血浆、CFS和PET的曲线下面积（AUC）分别为0.66、0.68和0.75；
仅检测 p-tau 217，血浆、CFS和PET的曲线下面积（AUC）分别为0.75、0.81和0.74；
同时Aβ42/40和p-tau 217时， 血浆、CFS和PET的曲线下面积（AUC）分别为0.77、0.82和0.79。
结果提示，血浆p-tau 217阳性在预测个体进展为轻度认知功能障碍表现较好，不过在血浆p-tau 217的基础上增加了Aβ42/40 检测后，并未明显提升预测结果准确性（CFS和PET也类似），事实上， 大多p-tau 217阳性的患者，Aβ 42/40 也为阳性，也证实了这一结果 。
总之，在这项纵向多模式生物标志物研究中，对有AD一级家族史的个体进行了跨越10年（平均随访时间为检测后6年，随访范围1~10年）的研究发现，几乎所有血浆p-tau 217阳性个体在10年内均可能发展为轻度认知功能障碍。研究为血浆p-tau 217阳性结果预测未来认知障碍发生风险这一结论提供了证据支持。文章也提醒道，相比于PET 标志物，血浆生物标志物和CFS标志物可能存在测量误差等问题，临床选择测量方式时应进行综合考虑。
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参考资料
[1] Yakoub Y, Gonzalez-Ortiz F, Ashton NJ, et al. Plasma p-tau217 identifies cognitively normal older adults who will develop cognitive impairment in a 10-year window. Alzheimers Dement. 2025 Feb;21(2):e14537. doi: 10.1002/alz.14537.
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