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小小PCOS遗传链，轻松打破！
撰文丨宇佳
多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的生殖代谢紊乱疾病，影响着全球8%到20%的育龄女性。它不仅带来生殖问题，如高雄激素血症、无排卵和多囊卵巢形态，还常伴有代谢紊乱，如肥胖和胰岛素抵抗。PCOS具有高遗传性，患者女儿的患病风险增加5倍，且可能影响至少三代，因此寻找有效的干预策略至关重要。
2025年2月21日，山东大学生殖医学与子代健康全国重点实验室陈子江/赵涵/赵世刚研究团队在Cell Metabolism期刊发布题为《Caloric restriction prevents inheritance of polycystic ovary syndrome through oocyte-mediated DNA methylation reprogramming》的研究，首次明确了卵母细胞独立介导PCOS的跨代遗传，并且发现热量限制饮食可以通过修复卵胚相关基因的DNA甲基化异常，有效阻断PCOS的跨代遗传。
图1 论文题图
已知，目前关于PCOS早期发育起源假说越来越盛行，该假说认为，在后代早期发育的关键时期，PCOS遗传受到异常母体环境的影响。然而这种影响并非我们详想中那么简单，还涉及母体与卵子质量、胚胎发育等复杂关系，这令PCOS遗传的机制仍是谜团。
近年来，在代谢疾病领域，热量限制（CR）风头正盛，其被广泛应用于管理肥胖和胰岛素抵抗在内的代谢紊乱。CR对于同样为代谢性疾病的PCOS效果如何？这些都是临床非常之感兴趣的议题。
上述问题的答案究竟是什么？这项研究或许能给你答案。
研究方法
研究者利用了体外受精-胚胎移植（IVF-ET）和代孕技术，构建了PCOS小鼠模型。通过这些技术，研究者能够独立评估卵子在PCOS跨代遗传中的作用，并探索CR对这种遗传的影响。
实验设计
小鼠模型：通过在妊娠期间暴露于雄激素（DHT），研究者诱导了PCOS样表型的小鼠（F1代）。这些F1代小鼠的卵子经过IVF-ET和代孕，产生了F2代和F3代小鼠。通过该设计，可以确保子代遗传信息仅来源于PCOS模型鼠的卵子，排除了母鼠宫内微环境及产后养育等因素的影响。
热量限制干预：F1代小鼠被随机分配到CR组和自由饮食（AL）组。CR组小鼠接受20%的热量限制，持续6周，然后进行表型评估和分子分析。
分子分析：研究者对小鼠卵子和人类胚胎样本进行了全基因组亚硫酸盐测序（WGBS），以评估DNA甲基化的变化。
关键结论
卵子介导遗传：研究发现，F1代PCOS小鼠的卵子能够将PCOS样表型传递给F2和F3代小鼠，包括肥胖、胰岛素抵抗和生殖障碍等代谢问题。
CR阻断遗传作用：CR干预显著减轻了F1代PCOS小鼠的代谢和生殖障碍，并通过卵子介导的DNA甲基化重编程，减少了PCOS样表型在后代中的传递。
CR阻断原理：CR能够恢复PCOS小鼠卵子中与胰岛素分泌和AMPK信号通路相关的基因的异常DNA甲基化，这些基因在PCOS的病理中起关键作用。
试验样本验证：在临床PCOS患者的胚胎样本中，CR干预也显示出类似的效果，即恢复了异常的DNA甲基化模式。
图2 研究示意
实验结果
代谢表型：CR组小鼠体重显著下降，脂肪积累减少，葡萄糖耐受性改善，胰岛素敏感性提高。
生殖表型：CR组小鼠的后代显示出改善的生殖功能，包括正常的阴道开口时间和规律的发情周期。
DNA甲基化分析：CR干预后，小鼠卵子和人类胚胎中的DNA甲基化模式接近对照组，特别是在胰岛素分泌和AMPK信号通路相关基因的启动子区域。
临床转化，孕前代谢干预或成阻断PCOS遗传链的关键窗口
这项研究揭示了卵子在PCOS跨代遗传中的关键作用，并证明了CR作为一种潜在的干预策略，能够通过影响卵子的DNA甲基化来预防PCOS的遗传。这对于PCOS女性及其后代的健康具有重要意义，强调了孕前代谢管理的重要性。
未来挑战，从动物模型到临床应用的跨越之路
尽管本研究取得突破性进展，以下问题仍需深入探索：例如CR对后代长期健康的影响，以及这些发现如何转化为临床治疗策略。此外，研究的局限性包括样本大小和物种间的生物学差异，这些都需要在未来的研究所中加以考虑。
当然，随着表观遗传编辑技术和个体化营养干预的进步，未来有望实现从“被动治疗”到“主动预防”的转变，从而从源头解决阻断PCOS的代代遗传现象。
据悉，山东大学妇儿与生殖健康研究院陈子江院士为本文资深作者，赵涵教授和赵世刚教授为该论文的共同通讯作者。博士后柳越（现为山东大学第二医院生殖科医师）、博士研究生董一为该论文的共同第一作者。该研究还得到了武汉大学宋保亮院士、清华大学颉伟教授、复旦大学李小英教授、中科院刘江教授、高飞教授、郭帆教授和蒋岚教授以及齐鲁医院张文程教授团队的大力支持与指导。山东大学为第一作者和通讯作者单位。
责任编辑丨小林
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