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帕金森病（Parkinson's Disease, PD）是一种常见的神经退行性疾病，主要表现为运动功能障碍和认知能力下降，目前全球有超过1000万人正遭受帕金森病的困扰。科学家们已经知道，大脑内病理性α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）的积累和传播是帕金森病发展的关键因素。
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作为一种在中枢神经系统中广泛表达的蛋白质，α-突触核蛋白在正常情况下会参与神经元的信号传递和突触功能。然而，在帕金森病患者中，α-突触核蛋白会发生异常聚集，形成纤维状结构（fibrils），这些纤维状结构能够在神经元之间传播，导致神经元的损伤和死亡。这种传播方式能迅速让“毒性种子”遍布大脑，是帕金森病进展的核心机制之一。
但病理性的α-突触核蛋白是如何快速传播的？神经元为何会将这种毒性蛋白摄入细胞内部？这些问题仍然困扰着相关领域的研究者们。
近期，中国国家神经疾病医学中心、脑功能与脑疾病全国重点实验室、复旦大学附属华山医院郁金泰团队在《科学》杂志上发表论文，首次成功发现了FAM171A2基因在α-突触核蛋白传播中的重要作用。而FAM171A2蛋白也成为了一种全新的帕金森病治疗靶点，研究团队发现靶向FAM171A2的候选药物可以有效延缓疾病进程，为帕金森病的诊断、干预提供了新的思路。
此前，研究团队从大规模人群的全基因组关联分析中发现了FAM171A2基因。该基因是神经退行性疾病发病相关蛋白——颗粒蛋白前体的关键调节基因，并且与阿尔茨海默病（AD）、帕金森病、额颞叶痴呆（FTLD）等神经退行性疾病的风险提升有关。
在新研究中，研究者进一步分析了帕金森病患者大脑中FAM171A2蛋白水平。他们发现FAM171A2的表达水平在帕金森病患者中显著升高，并且与病理性α-突触核蛋白的聚集程度呈正相关。也就是说，大脑FAM171A2水平越高的患者，其脑内病理性α-突触核蛋白含量也越多。
▲研究发现FAM171A2与帕金森病发生密切相关（图片来源：参考资料[1]）
研究通过免疫共沉淀实验发现， FAM171A2与α-突触核蛋白纤维在体外和体内均存在直接相互作用。而后续的实验结果显示，FAM171A2的结构域1（domain 1）与α-突触核蛋白的C端区域通过静电作用紧密结合。不过，FAM171A2对病理性的α-突触核蛋白纤维结合更为紧密，远超过单体的α-突触核蛋白。当两者结合后，神经元会显著增强内吞作用，使毒性蛋白进入细胞。作者将FAM171A2比喻成了一种“智能识别门”，只不过它识别的是“坏人”并不恰当地将其请进了家里。
在小鼠模型中，研究人员发现过表达FAM171A2的小鼠在接种α-突触核蛋白纤维后，脑内α-突触核蛋白的病理积累显著增加；而敲低FAM171A2的小鼠则表现出较少的病理积累和神经元损伤。这些结果都支持了FAM171A2促进帕金森病进展的推测。
▲FAM171A2会促进病理性α-突触核蛋白纤维的累积和传播（图片来源：参考资料[1]）
有了这些发现，一种全新的帕金森病治疗方向也应运而生。作者借助人工智能的蛋白结构预测和虚拟筛选技术，从众多小分子化合物中成功找到了一种小分子bemcentinib，它可以有效阻断FAM171A2与α-突触核蛋白纤维的结合。在小鼠模型中，作者尝试向小鼠脑室内注射了bemcentinib，这一策略显著减少了α-突触核蛋白纤维在脑内的积累，且未观察到明显的神经毒性，小鼠的帕金森病症状得到明显改善。
由于此前研究从未描述过FAM171A2与帕金森病发生的具体机制，研究者将其描述为一种“从0到1”的全新突破。这将为帕金森病治疗带来一个全新的干预方向：通过阻断毒性蛋白在大脑中的传播，研究者将有望延缓帕金森病的进展，将疾病控制在早期发生阶段并改善患者的生活质量。
复旦大学附属华山医院博士后吴凯敏为本研究第一作者，复旦大学附属华山医院郁金泰教授、复旦大学脑科学转化研究院袁鹏教授、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪教授为本研究共同通讯作者。
参考资料：
[1]Kai-Min Wu et al. ,Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson’s disease.Science387,892-900(2025).DOI:10.1126/science.adp3645
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