【写在前面】：本期推荐的是由成都中医药大学、四川中医科学院中医药研究所等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF6.7）的一篇文章，揭示茱萸丸通过TLR4信号通路调节巨噬细胞极化减轻代谢性脂肪肝。
【期刊简介】
【题目及作者信息】
Zhuyu pill attenuates metabolic-associated fatty liver disease by regulating macrophage polarization through TLR4 signaling pathway
背景
代谢相关脂肪肝（MAFLD）是全球领先的慢性肝病，影响着很大一部分人群。茱萸丸（ZYP）是一种传统的中药，已被临床用于治疗MAFLD，其有效性在人类患者和动物模型中都得到了证明。然而，ZYP如何解决MAFLD的潜在机制仍需要进一步研究。
目的
本研究通过体内和体外方法研究了ZYP治疗MAFLD的分子机制。
方法
通过高脂肪、高果糖饮食诱导小鼠MAFLD模型12周。ZYP给药4周，非诺贝特作为阳性对照。分别用全自动生化分析仪和ELISA检测血清和肝组织中的脂质代谢指标。使用HE和油红O染色对肝脏切片进行组织病理学评估。采用转录组学进一步研究ZYP对MAFLD的治疗机制。此外，使用ELISA、流式细胞术、免疫组织化学和免疫荧光（IF）分析肝脏中的巨噬细胞及其极化。通过蛋白质印迹和IF在体内和体外验证候选蛋白质和通路。使用抑制剂和共培养策略在体外验证通路。
结果
ZYP显著改善了MAFLD小鼠的肥胖和肝脂肪变性，减轻了体重/肝脏重量，调节了血清和肝组织中的脂质代谢指标。转录组数据的生物信息学分析强调，脂质代谢调节和炎症控制是ZYP治疗MAFLD的关键作用。体内实验结果表明，ZYP抑制MAFLD小鼠巨噬细胞的M1极化（促炎），促进巨噬细胞的M2极化（抗炎）。进一步的体内和体外实验表明，ZYP与LPS竞争结合Toll样受体4（TLR4），抑制肝巨噬细胞中的M1极化，改善MAFLD。体外共培养系统还证实，ZYP通过调节M1巨噬细胞的极化来减少肝脏脂质沉积。
结论
ZYP通过抑制肝巨噬细胞的M1极化来缓解MAFLD，表明ZYP可能是治疗MAFLD的一种有前景的方法。其作用机制是抑制TLR4/MyD88/TRAF6信号通路，调节巨噬细胞极化，改善炎症反应。
图文摘要
【前言】
代谢相关脂肪肝（MAFLD）是全球最常见的慢性肝病，全球患病率为32.4%。男性（39.7%）的患病率高于女性（25.6%），而且这一比例一直在稳步上升，2016年达到37.8%。拉丁美洲的患病率最高，其次是中东、北非、亚洲和北美，而西欧的患病率最低。MAFLD的特征是肝脏中甘油三酯（TG）合成增加，这些脂质的氧化、利用和运输减少，导致肝脏脂质积聚。此外，脂质过氧化、线粒体功能障碍和其他因素会导致炎症损伤、星状细胞刺激以及代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、肝纤维化和肝细胞癌的进展。目前的治疗策略侧重于减肥、减少腰围、改善胰岛素抵抗、预防代谢综合征和糖尿病，从而缓解MASH并逆转纤维化。然而，MAFLD缺乏标准化的治疗和药物。
茱萸丸（ZYP）是从太平圣会方中提取的一种传统中药方剂，由黄连（Coptis chinensis franch）和吴茱萸（T.ruticarpum（a.Jussieu）T.G.Hartley）等量组成（植物名称已在http://www.worldfloraonline.org.)。临床研究表明，黄连和吴茱萸共同调节血脂水平，减轻肝脏炎症，改善肝脏超声脂质分级，有效改善非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者的肝功能。现代药理学研究证实了黄连和吴茱萸的调脂作用，以及它们缓解肝脏脂质沉积、对抗氧化应激和减轻炎症的能力。研究表明，ZYP通过减少脂肪变性、病理损伤、炎症水平和氧化应激（OS）来改善动物模型中的NAFLD。
【结果部分】
1.使用UPLC-MS/MS分析了ZYP的主要成分（1小檗碱、2黄连碱、3吴茱萸胺和4芦丁）。
2.ZYP改善MAFLD小鼠肥胖和血脂失衡。
3.ZYP增强MAFLD小鼠肝脏脂质代谢，减少脂质积累（n=6）。
4.ZYP改善MAFLD小鼠的OS。
5.转录组。
6.ZYP驱动MAFLD小鼠巨噬细胞极化。
7.TLR4/MYD88/TRAF6参与了ZYP改善MAFLD的机制。
8.ZYP通过竞争性抑制TLR4信号通路影响M1极化。
9.ZYP对有或没有巨噬细胞的肝细胞脂肪沉积的影响。
10.分子机理图。
【结论与讨论】
观察到ZYP通过抑制巨噬细胞向M1表型的极化来减少MAFLD中的肝脏脂肪堆积和炎症。其潜在机制涉及ZYP与TLR4结合，与LPS竞争，并显著抑制下游信号通路。这些结果表明，ZYP是治疗MAFLD的有力竞争者，并为其分子作用提供了新的见解。此外，探索针对M1巨噬细胞的其他治疗药物用于MAFLD治疗也可能是有价值的。
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