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深度剖析WBC在感染预警中的价值
撰文：陈列萍
白细胞计数（WBC）作为临床广泛应用的感染性指标，其动态变化在感染性疾病的诊断与风险分层中具有重要价值。
经典理论认为，中性粒细胞介导的急性炎症反应通常会导致WBC升高（>10×109/L），这一现象在革兰阳性菌感染中尤为显著，本质是机体通过骨髓动员机制增强防御功能[1]。然而，在某些情况下，如严重感染或脓毒症时，WBC不仅不升高，甚至可能显著下降。
本文通过一例患者WBC短时间内急剧下降的特殊案例，结合脓毒症相关生物标志物的动态变化，探讨WBC急剧下降的机制及其临床意义，为感染性疾病的早期预警和诊断提供思路。
案例经过
患者女，57岁。12月15日18点被发现语言不清4小时，呼120出诊接回急诊科。患者头颅CT检查提示：1.考虑左侧顶颞枕叶脑梗死，建议IRI进一步检查；2.左侧额叶软化灶；3.老年性脑改变。急诊科于22点02分拟“急性脑梗”收入院。从急诊到入院后，患者多次血常规结果数值和变化趋势如图所示。
图1 患者WBC变化趋势
患者WBC结果
可以看到，12月15日患者入院当晚的首次血常规WBC计数（4.5×109/L）与1个多小时前的门急诊结果（36.27×109/L）相差巨大，呈现急剧的WBC下降。
核对样本信息后无误，样本状态无异常，且两样本性状看起来一致。然后对两样本再次进行复查，结果均分别与它们第一次结果相符合。排除检验因素相关。临床上，该患者刚收入院，处于昏迷状态，但还未使用什么特殊药物，且确认无采血错误。
难道是输液同侧采血，导致血液被稀释？我们马上又否定了该想法，因为患者两次血常规结果除了WBC计数以外，其他如RBC、MCV、MCH、MCHC结果基本一致。
图2 患者门诊血常规与入院血常规
对两样本进行推片和染色，在高倍镜下对涂片进行人工镜检，两样本WBC估值与仪器计数的分别一致，涂片高倍镜视野如图所示。
图3 12月15日21:52样本涂片 高倍镜视野
图4 12月15日23:19样本涂片 高倍镜视野
是什么原因让高出正常参考范围、达到危急值的WBC结果在不到2h内又降低到参考值下限边缘，而后又呈现回升至较高状态呢？
案例分析
▌WBC附壁
我们在搜索WBC骤然下降的类似案例时，发现大多案例用WBC附壁理论来解释这种骤然降低现象：
患者各种炎症指标异常升高，边缘池和循环池之间的动态平衡被打破，使得大量白细胞转移贴附在微静脉血管壁（边缘池），白细胞发生了“附壁”现象，导致循环池的白细胞假性降低。
在诱因消除或经过治疗后，白细胞数目出现回升，即贴壁的白细胞又可以重新以游离形式出现在外周血中，白细胞在短时间内又上升。 正如本案例中WBC多次检查结果的变化，WBC一过性降低后又慢慢升高，且由于炎症物质的存在，一直处于较高状态。
当细菌等病原微生物侵犯机体时，受到细菌产物和感染组织释放的某些化学物质的趋化作用，白细胞，尤其是中性粒细胞需要离开血液进入组织，以清除病原微生物。中性粒细胞以变形运动穿出毛细血管，聚集到感染部位，以吞噬细菌清除病原体。在这个过程中，中性粒细胞必须首先使用整合素分子粘附到血管壁上，这就是WBC附壁。
正常微循环的血流是红细胞位于中央的轴流，血浆构成边流，虽然也可见到少量白细胞附壁滚动，但不发生附壁黏着现象。炎症反应发生时，机体通过血管内皮细胞与白细胞的相互作用介导白细胞募集在炎症部位，最终白细胞跨膜迁移到达炎症部位发挥作用。
具体而言，炎症时血管扩张、血流缓慢，随着液体的渗出，较小的红细胞向血流中心移动，而较大的白细胞则向血管壁移动；同时，内皮呈现粘附分子，帮助白细胞在蛋白质-蛋白质依赖性粘附相互作用中与血管壁接合[2]。也就是出现了所谓的白细胞附壁现象，外周血白细胞从循环池转到边缘池，导致血常规白细胞计算减少。
理论上，WBC附壁造成的一过性降低好像说的通，但仅解释了一个现象，我们不满意于此。
▌感染所致的脓毒症
相关研究[3]认为，血白细胞骤降的原因可能与以下因素有关：1. 细菌内毒素使边缘池粒细胞增多，而导致循环池中粒细胞减少；2. 可能与内毒素抑制骨髓释放粒细胞有关；3. 由于炎症作用产生的趋化因子吸引血液中白细胞大量逸出血管壁，趋向于病患局部。
感染性疾病大多伴随WBC的升高，然而在某些严重感染，尤其是严重的细菌感染中，患者WBC不但不升高，反而降低[4]。
因此，除了白细胞附壁的解释机制，是否可能因为患者严重感染？
我们在全自动血液细胞分析仪上对两份外周血样本进行涂片染色和阅片，发现两样本的中性杆状粒细胞均增多，均在20%以上，具体见图。
图5 12月15日 21:52样本
12月15日 23:19样本
两样本中性分叶核、中性杆状核均已经过人工复核 左右滑动查看更多
而正常外周血中，中性粒细胞以3叶核为主，占40%-50%，杆状核与分叶核比值为1:13。显然，两份外周血涂片均提示中性粒细胞处于中重度核左移，提示严重感染。
我们接着查阅患者入院时的其他感染指标结果，发现其降钙素原PCT为94.16ng/mL、超敏CRP>200mg/L，连续的检测结果都处于异常升高状态，如图所示。
图6 患者PCT检测水平
患者超敏CRP检测水平
而12月16日8:58采集送检的精准医学科的12项因子检测结果显示，该患者IL-6为2750.74pg/mL。
图7 患者12项因子检测结果
降钙素原PCT是降钙素的前体，是目前临床常用的参考意义较大的重要细菌感染生物标志物，其浓度与感染严重程度呈正相关，感染消失后恢复正常。健康人的PCT值非常低，通常＜0.05ng/mL，当细菌感染时，PCT生成并释放入血液循环，其生成和释放具有高度特异性。
PCT可以鉴别诊断细菌感染和病毒感染，多数专家建议将PCT为0.5ng/mL作为脓毒症的诊断界值[5]。《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识（2017）》认为：当PCT浓度升至2-10ng/mL时，很可能为脓毒症、严重脓毒症或脓毒性休克 。
而IL-6在脓毒症的早期阶段快速升高，其水平的升高提示患者有发生脓毒症的高危风险。当IL-6>250ng/mL时，提示可能是脓毒症。
结合患者入院时的血气分析乳酸（cLac）升高为9.12；休克早期可表现为血乳酸浓度升高，伴或不伴低血压状态。在Sepsis 3.0，将血乳酸纳入脓毒性休克的诊断标准，一些研究把血乳酸浓度升高≥4mmol/L作为早期诊断脓毒性休克的指标[6]。
图8 患者入院时的血气分析（12月15日 23:19采样）
各项指标都指向了：患者可能合并有脓毒症。
而入院后患者处于昏迷状态，这隐约提示患者可能会出现脓毒性休克。16日凌晨患者血压下降到危急值，其电子病历上出现的抢救记录也证实了这种猜测。
图9 患者16日凌晨出现休克以及抢救记录
▌G-菌感染？
无论是前面提到的“细菌内毒素使边缘池粒细胞增多，而导致循环池中粒细胞减少”，还是“内毒素导致的骨髓抑制释放粒细胞”，都跟G-菌相关。
而根据资料对PCT与IL-6的联合检测结果解读，IL-6在G-菌的血流感染中，其升高程度远高于G+菌感染组。PCT、IL-6均明显升高，则G-菌感染的可能性大，若PCT高而IL-6不明显，则应考虑G+菌的可能性大。显然，患者可能是G-菌引起的脓毒症。
而患者血培养样本（12月16日4点采集）在12月17日报阳，并且培养出大肠埃希菌。此时，这个结果印证了我们的猜想。
图10 患者血培养报告
大肠埃希菌为革兰阴性菌，其生长或死亡是由细胞壁裂解产生的内毒素（LPS）导致的。LPS生物学效应广泛，在极微量的情况下便可引起人体发热、白细胞减少、微循环障碍、全身炎症反应及多器官功能衰竭等严重不良反应[7]。
至此，患者从急诊科门诊到入院，不到2h内，WBC从高水平急剧下降的原因机理得以明确，它不仅是简单炎症导致的WBC附壁产生的计数降低，更是G-菌血流感染LPS导致的WBC的快速消耗。尤其是中性粒细胞，它们寿命短，在脓毒症等严重感染或全身性细菌感染中，由于宿主防御的大量需求，最终大量消耗和死亡[8]。
贾占军等学者研究认为，白细胞水平降低的机制可能与大肠杆菌、内毒素以及炎症因子等物质进入血液有关，这些物质能够激活循环血中的白细胞[9]。
而对于患者WBC又从低水平慢慢回升到高水平，贺又舜等人认为，在内毒素的作用下，白细胞会沿着血管内皮细胞发生附壁滚动，并从血管中游出，聚集到感染或损伤部位，发挥其防御功能。
这一过程导致在攻毒后的第一阶段，血液中的白细胞总数出现短暂下降。随后，在攻毒1-2小时后，内毒素与其受体结合，激活炎症细胞内的多条信号转导通路。这一系列反应使得大量炎症细胞被激活，并产生多种炎症介质。这些介质不仅进一步激活炎症细胞，还能促进骨髓中的白细胞释放入血，从而导致白细胞总数在第二阶段开始上升，并在第三阶段回升至较高水平。
在脓毒症的研究中，有动物实验表明：脓毒症模型大鼠的WBC、PLT整体变化趋势可表现为先明显降低后缓慢回升。这种WBC、PLT的异常变化可能与脓毒症时骨髓抑制、细胞趋化聚集或免疫功能紊乱的发生有关。本案例中，患者的WBC和PLT大致也是这个趋势，但由于本案例中患者脑梗合并脓毒症，在前期的治疗使用了替罗非班抗板，会造成血小板的减少，故PLT的变化与WBC并非一致。
图11 患者在治疗过程中使用了抗血小板药物替罗非班
拓展
▌WBC急剧下降是感染性休克的早期预警指标
有研究[12]指出，白细胞的急剧下降是急性尿源性感染性休克的早期警示信号。此外，潘刚熙等人 [13] 报道的尿路结石合并感染可引发尿源性脓毒血症案例中，两案例的特征均为白细胞计数先急剧下降后上升。
报道认为，尿路感染引发肾盂肾炎，而结石梗阻导致肾盂压力升高，当超过一定阈值时，细菌和毒素可迅速扩散至淋巴液和血液循环中，进而可能引发大量内源性炎症因子的产生，触发全身炎症反应综合征（SIRS），从而大量消耗白细胞，导致其急剧下降。
在本案例中，患者首次尿常规（16日凌晨4点）干化学没有异常，但是16日下午的B超检查报告显示，患者右肾积水、右输尿管扩张。而患者后续两次尿常规白细胞和隐血都是阳性，提示其伴有泌尿系感染，病理机制与上述研究和报道相似。可见，本案例患者在不到2h内发生的WBC急剧下降，预示了患者发展为脓毒症的趋势。
图12 患者床旁B超报告部分截图
讨论与总结
WBC易受精神、情绪、运动和周围环境等多种因素的影响，其正常范围值相对较宽，在疾病的具体诊断中具有一定的局限性[14]。
然而，作为传统的感染指标，WBC的变化与炎症标志物的表达和生物体感染具有明显相关性，在判断生物体炎症反应的存在和严重程度方面，WBC仍具有重要的临床价值。
本案例中，患者WBC在短时间内急剧下降，引发了医护人员的高度关注。我们通过样本核查、镜检验证以及与临床的沟通，及时排除了检测误差的可能性，确认结果可靠。
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本文来源：检验医学网
责任编辑：舒豪
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