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近日，一项有关长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）——聚乙二醇洛塞那肽的大型多中心双向队列研究结果发表在国际著名医学期刊Med Comm（IF：10.7）[1]。该研究对超过1万两千例具有心血管疾病或心血管危险因素的2型糖尿病（T2DM）患者进行了回顾性筛查，比较了接受聚乙二醇洛塞那肽（治疗组）和接受非肠促胰岛素类降糖药治疗（对照组）的患者，在长期随访4年后的心血管不良事件发生率。结果发现，聚乙二醇洛塞那肽组患者相比对照组的主要心血管不良事件风险下降32%，且首次非致死性心肌梗死、非致死性卒中及心血管死亡的发生率均明显低于对照组。
这是迄今为止首个针对中国人群的GLP-1RA心血管结局大型真实世界研究，为GLP-1RA在中国T2DM患者中的心血管获益提供了可靠的证据支持。
GLP-1RAs因具有心血管获益而被一些国际指南推荐用于伴心血管危险因素的T2DM患者[2,3]。然而，我国自主原研的首个GLP-1RA周制剂——聚乙二醇洛塞那肽在此类患者中的应用还缺乏足够的临床证据，这项名为FLYING的真实世界研究旨在评估其在长期治疗T2DM期间对主要心血管不良事件的影响。
该研究由汕头大学侯凯健教授和李吉林教授牵头，在中国3个城市的6家三级医院开展，采用大语言模型进行回顾性筛查，共纳入12341例有心血管疾病或相关危险因素的T2DM患者。然后分为以下两组：
1）治疗组（n=1282）：接受0.2mg聚乙二醇洛塞那肽治疗；
2）对照组（n=11059）：接受非肠促胰岛素降糖药治疗（即除了GLP-1RA和DPP-4抑制剂之外的其他降糖药）。
采用倾向性评分匹配（PSM）以实现两组间基线特征的平衡。基线水平上，治疗组和对照组的平均年龄分别为63.3和65.6岁，平均BMI分别为26.9和24.8kg/m2，女性患者分别占42.4%和47.1%。治疗组和对照组各有47.5%和48.8%的患者具有心血管疾病史，且各有8.3%和20.1%的患者曾接受SGLT2抑制剂治疗。
中位随访4年，主要终点是首次发生主要心血管不良事件（3P-MACE，包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡）。
聚乙二醇洛塞那肽使主要心血管不良事件风险显著下降32%
聚乙二醇洛塞那肽治疗组有51例（4.0%）患者发生3P-MACE，而对照组有1263例（11.4%），治疗组和对照组的3P-MACE发生率分别为2.32/100人年和3.13/100人年[风险比（HR）0.68，95%置信区间（CI）0.49–0.94，P =0.019]（图2）。这意味着，聚乙二醇洛塞那肽组相比对照组使3P-MACE风险显著降低了32%。
图2 治疗组和对照组的累积3P-MACE发生率
需说明的是，这是经过了对潜在混杂因素进行调整后得出的结果，包括基线人口统计学特征、合并症、实验室检查结果、联合用药以及患者接受治疗的中心这些可能对结果造成影响的混杂因素。PSM被用于敏感性分析。对PSM数据进行多变量Cox模型分析显示，3P-MACE的风险比（HR）为0.63，和主要分析的风险比0.68接近，也提示在PSM分析中聚乙二醇洛塞那肽的心血管获益可能更为显著。
此外，聚乙二醇洛塞那肽组相比对照组的首次非致死性心肌梗死、非致死性卒中及心血管死亡发生率均明显更低，风险分别下降34%、37%和44%（表1）。
表1.两组的主要终点发生率
聚乙二醇洛塞那肽在不同基线特征患者中均显示出心血管获益
按照不同年龄、性别、糖尿病病程、基线糖化血红蛋白（HbA1c）水平、基线BMI水平、有无心血管疾病史以及是否接受过SGLT2抑制剂治疗等基线特征进行亚组分析显示，聚乙二醇洛塞那肽组相比对照组在各个亚组中的3P-MACE风险均具有更低的趋势（图3）。
图3 3P-MACE亚组分析
此外，相比对照组，聚乙二醇洛塞那肽组的平均HbA1c水平下降更为显著（-1.05% vs -0.87%；P=0.004），体重下降也更多（-2.16kg vs 1.01kg；P<0.001）。
安全性方面，聚乙二醇洛塞那肽组的消化道不良反应发生率相对略高（1.7% vs 1.0%），但两组的其他不良事件（包括糖尿病相关失明、急性胰腺炎、癌症、甲状腺C细胞肿瘤、急性肾衰竭和严重低血糖）发生率均接近。
讨论和总结
该研究证实了聚乙二醇洛塞那肽相比肠促胰岛素类之外的其他降糖药，能够使T2DM伴心血管疾病或相关危险因素患者的主要心血管不良事件风险下降32%，且这种心血管获益主要体现为非致死性卒中风险的显著降低（37%）。该研究结果再次支持了GLP-1RA类药物具有心血管获益的类别效应。此外，聚乙二醇洛塞那肽的心血管获益还可能与其较高的药物暴露水平有关。
该研究采用的是前瞻性队列研究和回顾性队列研究相结合的双向队列研究试验设计，与随机对照试验（RCT）相比，双向队列研究可以利用现有的医疗记录和数据库，以更快的速度和更低的成本收集大量数据，从而简化研究过程，缩短研究周期。另一方面，真实世界的数据涵盖了更广泛的人群，使得基于这些数据的研究和分析结果更具普遍性和代表性，有助于揭示在理想实验环境中难以观察到的复杂关系和现象。
总之，该研究首次强有力的支持了聚乙二醇洛塞那肽在降糖的同时，还有助于降低心血管不良事件风险，从而为那些同时伴有心血管疾病或心血管危险因素的T2DM患者提供了更优的治疗选择，其显著的心血管获益有助于改善患者的生活质量、降低额外的治疗花费并延缓生存。
专家简介
侯凯健
汕头大学公共卫生学院
汕头市龙湖人民医院
汕头大学公共卫生学院
医学博士，硕士、博士生、博士后合作导师，岭南名医
国家卫健委基层糖尿病规范化管理质控专家组成员
曾担任美国马里兰州立大学医学中心（巴尔的摩UMMC）助理研究员
领域擅长：糖尿病、高血压、高尿酸血症等内分泌代谢性等疾病的治疗主持国家、省科学基金等课题多项课题，在Nature子刊，STTT，Molecular Cancer，Drug Resistance Updates等知名杂志发表sci论文49篇，最高单篇因子41.1分，并担任MDPI、Frontiers系列杂志栏目主编
专家简介
李吉林
主任医师，医学博士，
硕士研究生导师，博士留学生导师
汕头大学医学院第二附属医院大内科副主任，心血管内科主任，老年医学科主任（兼）
国家卫健委冠心病介入诊疗培训基地主任，导师
广东省杰出青年医学人才（第一批）
中国医师协会心力衰竭专业委员会委员
中国老年医学会心血管病分会委员
中国大湾区心脏协会心脏重症分会副主任委员
广东省医疗行业协会心血管病管理分会副主任委员
广东省介入性心脏病协会冠脉影像与功能学分会副主任委员
广东省医学会第11届心血管病学会委员
广东省医学会第5届起搏与电生理分会委员
广东省医师协会心血管内科医师分会第四届委员会委员
汕头市医学会心血管内科学专委会副主任委员
汕头市医师协会心血管内科医师分会副主任委员
参考文献：
[1]Once-weekly glucagon-like peptide receptor agonist polyethylene glycol loxenatide protects against major adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes: A multicenter ambispective cohort study (FLYING Trial)
[2]Kidney Disease: Improving Global Outcomes Diabetes Work G. KDIGO 2022 clinical practice guideline for diabetes management in chronic kidney disease. Kidney Int 2022;102(5S):S1-S127.
[3]ElSayed NA, Aleppo G, Aroda VR, et al. 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: Standards of care in diabetes-2023. Diabetes Care 2023;46(Suppl 1):S140-S57.
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